依折麦布片益适纯_范文大全

依折麦布片益适纯

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【专家解析】依折麦布片益适纯

【优秀范文】依折麦布片益适纯

范文一:依折麦布片益适纯 投稿:梁礭礮

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范文二:依折麦布片说明书 投稿:龙拃拄

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范文三:依折麦布片项目计划书 投稿:谢褲褳

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书     济南同路医药科技发展有限公司  项目计划书  项目名称:依折麦布原料及片 规 格:10mg 注册分类:化药 3+6 类 适 应 症:高胆固醇血症            

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 第一部分原料  1.1 合成路线  1.1.1 合成工艺的选择  依折麦布现有合成路线主要有三条,分别在专利文献 EP720599、WO0034240、 WO2008106900 中描述,专利所有人是原研公司先灵公司;国内开发的主要是前 2 条路线: 路线一:2014 年到期 O O O CH3 OH O O O OH SOCl2 O O O Cl O N H O A O O O N B O O O TiCl4 ,DIPEA O Ph N O O F HN C D OBn OBn O BSA TBAF O O F N E + O F N OBn F O Bn G OBn H O Bn L iOH HO O N O ( CO Cl) 2 Cl O N O F F O N O F F I OBn J OH K OH CBS/BMS N F O OH Pd /C/H2 N F F O F L 1 路线二: O AlCl3 + O O 2 O HN Bn F 5 O O O N Bn O (R)-MeCBS O BMS F 6 Bn N O OH O O 0 F F 4 O t-BuCOCl OH F O O O O t-Bu 3 IPA F NH2 + OHC OH OH F N 7 F 8 9 OH N B N 2.H2 SO4 O N O O 10 F 1 HN F O F Ph Ph O 1.TMSCl,DIPEA 2.TiCl 4 3.BSA TM SO Ph OTMS 1.TBAF,BSA OH (R)-MeC BS

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 路线一是原研先灵公司在化合物专利中描述的合成方法,此方法难度较大,条件较苛 刻,成本高,以目前市场价格计算终产品的成本在 4—5 万元/kg;而路线二由 2 个相对比 较易得的合成子(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮 (CAS:189028-95-3)和 4-[[(4-氟苯)亚胺]甲基]-苯酚(CAS:3382-63-6)经亲核反应, 烷基化保护,闭环反应,脱烷基化保护等反应得终产品依折麦布;此方法条件温和,避开了 路线一中的氢化反应,收率高,适合工业化生产的要求。因此我们依据路线二来开发路线。 1.1.2 我公司的路线情况 (1)(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成 起始物料 1 中间体 1 (2)3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-(三甲基硅)氧]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基 硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-恶唑烷酮的合成 中间体 1 起始物料 2 中间体 2 (3)依折麦布的合成 中间体 2 依折麦布

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书  表 1.1 各物料价格及购买厂家  物料名称 起始物料 1 起始物料 2 (R)---MeCBS BMS,硼烷二甲基硫醚 TMSCl,三甲基氯硅烷 TiCl,四氯化钛 TBAF,氟化四丁基胺 CAS 189028-93-1 3382-63-6 112022-83-0 13292-87-0 75-77-4  87749-50-6 购买厂家 武汉楷伦化学新材料有限公司 武汉楷伦化学新材料有限公司 上海威智医药科技有限公司 上海威智医药科技有限公司 价格 2800 元/kg 950 元/kg 1M,9000 元/L 10M,1800 元/L 45 元/100ml 15 元/500ml 600 元/500ml 20 元/25g 济南华营化工有限公司 济南华营化工有限公司 济南乐奇化工有限公司 济南华营化工有限公司 BSA,双三甲基硅烷基乙酰胺 10416-59-8 1.2 试验情况 我公司已打通此品种合成工艺,目前在优化、稳定工艺中,此品种规格较小,中试规模 在 1kg 左右,所以由小试放大到中试的过程难度不高;我公司开发路线成本在 1.8 万/kg (成本随原辅料价格变动而变动);具体时间安排见附表 1。             

济南同路医药科 济 科技“依折麦布 布”项目计划书 书 第二部 部分    制 制剂  2.1 原料 料药性质  【药物名称 【 称】:依折麦 麦布(别名 名:依折替 替米贝) 【化学名称 【 称】:1-(4-氟苯基)-3 3(R)-[3-(4 4-氟苯基)- 3(S)-羟丙 丙基]-4(S)-( (4-羟苯 基)-2-吖丁 丁啶(氮杂环 环丁烷)酮  【化学结构 】: 【  【 【分子式】C24H21F2N 3 C NO 【 【分子量】4 409.4 【性状】白色 【 色结晶粉末 末 【比旋度】【 -25.0~-30 0° 【熔点】163℃ 【 【PKa】9.75 【 【BCS 分类】Ⅱ类,低 【 低溶解性,高 高渗透性 【溶解性】易 【 易溶于乙醇 醇、甲醇、丙 丙酮等有机 机溶剂,几乎 乎不溶于水 水 表 2.1 原料药各 各条件下的稳定 定性试验结果 果  

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 2.2 原研处方分析  【药品名称】依折麦布片 【性状】白色素片,长 8.1mm,宽 4.1mm,高 2.4mm,一侧刻有“414”字样 【规格及片重】10mg,每片重约为 100mg 【辅料】:交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、 十二烷基硫酸钠 【生产工艺】 第一步:混合,造粒,干燥;以水为润湿剂的湿法造粒 第二步:整粒 第三部:混合 第四步:压片 第五步:包装 2.3 我公司研发计划  项目 原料药性质研究 原研片研究 药物原辅料相容性 工艺研究,影响因素实验 实验室规模样品制备 小试放大实验 三批中试实验 研究内容 溶解性,酸碱性,稳定性,粒度,晶型等 全检(含量,含量均匀度,水分,有关物质,溶出曲线等) 考察原辅料相容性(原研处方中所用辅料),着重考察有关物质项 着重考察四条溶出曲线的相似性,考察有关物质,含量,水分等 短期加速试验 设备参数,工艺参数的确定(暂定 3 批,5 万片/批) 三批中试实验(3 批,暂定 10 万片/批) 表 2.2   可能用到的制剂设备(暂定 10 万片中试量)  设备名称  三维混合机 湿法造粒机 压片机 注:研发时间计划见附表  10kg 混合量 10kg 的粒 10 万片 设备大小   

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 第三部分 分析(CTD 资料)  3.1 结构确证                                                 表 3.1   结构确证拟检查项  检查项  理化常数 高分辨质谱  紫外一可见吸收光谱  比旋度  核磁共振氢谱(1H-NMR) 核磁共振碳谱(13CNMR)  x 射线粉末衍射谱  热重分析(TGA)  示差扫描量热法(DSC)  红外图谱  确定晶型 确定溶程 确定是否含有结晶水 根据振动强弱确定官能团结构 确定性状,溶解性,熔点等 确定分子量 通过是否有 B 吸收带,K 吸收带,是否发生红移,蓝移等确定官能团结构 测定比旋值 根据 H 的化学位移确定 H 的结构类型类型 根据 C 的化学位移确定 C 的结构类型 检查目的  备注:依折麦布“含 3 个手性中心,在结构确证中要注意手性确认;手性物质结构确认根据指导原则一 般有一,直接法:单晶衍射,但此法单晶不易获得,且尚需证明所得单晶据有普遍性等,故此法只有在 其它特性数据不多的情况下采用;二,间接法:在结合特性数据的前提下,采用比旋度、手性色谱、核 磁共振等方法确证,一般采用此法。  3.2 杂质分析                                 表 3.2 印度提瓦公司原料报进口检验报告有关物质部分  杂质名称  去氟依折麦布 A 去氟依折麦布 B 依折麦布环醚 依折麦布甲基酮 3’R,3R,4S 依折麦布异构体 其它未知杂质 总杂(不包含 3’R,3R,4S 异构体)                            表 3.3  依折麦布片进口注册标准中有关物质部分  杂质名称  SCH59566 SCH57871 单杂 其他杂质总量 总杂 限度  ≤0.2%  ≤0.2%  ≤0.2%  ≤0.3%  ≤0.5% 限度  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.10%  ≤1.0% 

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 注:依折麦布“含 3 个手性中心,应有手性异构体 7 个,根据降解情况文献资料应含降解杂质 5 个,另 外还有其他工艺杂质等,应根据路线情况进行细致的研究。  3.3 质量标准及资料计划  表 3.4 依折麦布片进口注册标准  项目  性状  鉴别  检查  方法  目视 高效液相色谱法  限度  白色或类白色 供试品主峰的保留时间应与对照品主 峰的保留时间一致  SCH59566≤0.2% 有关物质 SCH57871≤0.2% 高效液相色谱法,同含量 单杂≤0.2% 其他杂质总量≤0.3% 总杂:≤0.5% 水分 含量均匀度 溶出度 含量测定                                      表 3.5   资料计划    方法 非手性杂质 进口注册标准中位等度 HPLC,经验 证效果不是很好,拟根据其他标准调 整为梯度 HPLC 手性杂质 残留溶剂  含量  含量均匀度  气相色谱法 拟采用等度的 HPLC 法 拟采用等度的 HPLC 法,同含量 紫外-可见分光光度法,四条溶出曲线一致 高温,高湿,光照下的 5 天,10 天检样 40℃,75%湿度下加速 6 个月,与原研对比 30℃,65%湿度下长期放置实验,与原研对比 25℃,60%湿度下长期放置实验,与原研对比 手性色谱法 原料  制剂 制剂    备注  水分测定法 高效液相色谱法,同含量 紫外-可见分光光度法 高效液相色谱法 3.0%~7.5% 应符合规定 85% 93.0%~107.0% 质 量 研 究 有关物质  稳 定 性 试 验 溶出度  影响因素实验  加速试验  中间条件实验  长期放置实验  

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 附表 1 原料研发计划表       

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书 附表 2 制剂研究时间计划表    

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

附表3 研发流程计划

范文四:依折麦布片及原料简介 投稿:阎诀证

依折麦布片及原料简介

一、项目基本信息

1、中文名:依折麦布片

2、化学名称:1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

3、结构式:

4、申报类别:原料药(化药3)+片(化药6)

5、规格:单方:依折麦布片剂:10mg.复方制剂:依折麦布辛伐他汀片 依折麦布:辛伐他汀:10:10mg、10:20mg、10:40mg.

6、适应症:原发性高胆固醇血症:本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症,可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH):本品与他汀类联合应用,可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法),或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。 纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症):本品作为饮食控制以外的辅助治疗,用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

7、用法用量:患者在接受本品治疗的过程中,应坚持适当的低脂饮食。 本品推荐剂量为每天一次,每次10mg,可单独服用或与他汀类联合应用。本品可在一天之内任何时间服用,可空腹或与食物同时服用。

二、国内外研制开发情况、专利及行政保护情况

依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝,由先灵葆雅(Schering-Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂,本品是第一个获得美国FDA

批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类

药物。商品名“益适纯”“EZETROL”。依折麦布片于2002年11月在德国和美国首次上市。2008年我国批准上市。截止目前世界上已有90个国家上市。

依折麦布与辛伐他汀组成的复方制剂-VYTORIN,已于2004年7月23日经美国食品和药物管理局(FDA)正式批准上市,用于单纯他汀治疗不能控制达标和/或已开始接受他汀和依折麦布治疗的高脂血症患者。目前,该药已在超过40个国家广泛应用,有四种剂型,即每片含有10mg依折麦布和不同剂量的辛伐他汀(分别为10 mg、20 mg、40 mg和80 mg)。我国于2009年上市。依折麦布片剂我国于2008.3.31批准先灵葆雅新加坡公司进口。 依折麦布辛伐他汀片我国于2009.4.15批准MSD TECHNOLOGY SINGAPORE PTE LTD进口。

行政保护:无

新药保护:无

专利保护:中国化合物专利2014年到期。

1、用作为降低血中胆固醇剂的羟基-取代的氮杂环丁烷酮类化合物CN94193466.7 先灵葆雅1994.9.14(化合物专利)。

2、作为降血胆甾醇剂的糖取代的2-氮杂环丁烷酮CN01821133.X 先灵葆雅 2001.12.17(化合物专利,但是与第一个专利重复,虽授权,可不关注)。

3、一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法CN100564357C 浙江天宇药业2006.10.20(起始原料专利)。

4、含有胆固醇吸收抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和一种稳定剂的组合物03817844.3 默克和先灵葆雅2003-07-22(组合物专利)。

5、高血压症治疗剂CN101010080 B 兴合株式会社2005.8.30 (组合物专利)。

6、依泽替米贝的制备方法及该方法中所用的中间体200680048575.4 吉瑞工厂2006-12-18(制备方法和中间体专利)。

三、市场前景

依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物,是目前上市的唯一一个选择性胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。由于减少了胆固醇和相关植物甾醇的吸收,肝脏胆同醇储存减少,而胆固醇自血液中清除增加,从而使循环胆固醇浓度降低。其独特的作用机制与他汀药物的作用机制具有互补效应。

依折麦布的优势如下:

1、依折麦布依然是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。依折麦布不通过CYP450酶系代谢,故与临床上多类药物无相互作用,特别是对他汀类药物的药代动力学无显著影响。而且依折麦布不影响肝脏胆固醇的合成,不影响胆酸的排泄,也不影响其他脂类和脂溶性维生素在小肠内的吸收。

2、依折麦布单独或与他汀联合用于降胆固醇治疗。大量临床研究表明,他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右,但相关不良反应(特别是肝毒性与肌毒性)发生率却显著增加,致使部分患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。而在他汀治疗基础上加用依折麦布,可使LDL-C水平进一步降低 18%-25%,其不良反应发生率与单独应用他汀时无显著差别。

3、服用方便:片剂小易于服用,一日一次给药。

4、世界应用广,安全性好。目前世界上约有10000万人服用。

四、项目进度

已完成全部研究工作,2015年初申报

五、联系方式

QQ1725526637

范文五:依折麦布片项目计划书 投稿:李肅肆

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

    济南同路医药科技发展有限公司  项目计划书 

项目名称:依折麦布原料及片

规 格:10mg

注册分类:化药 3+6 类 适 应 症:高胆固醇血症

           

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

第一部分原料 

1.1 合成路线  1.1.1 合成工艺的选择 

依折麦布现有合成路线主要有三条,分别在专利文献 EP720599、WO0034240、 WO2008106900 中描述,专利所有人是原研公司先灵公司;国内开发的主要是前 2 条路线:

路线一:2014 年到期

O O O CH3 OH O O O OH SOCl2 O O O Cl O N H O

A

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路线二:

O AlCl3 + O O 2 O HN Bn F 5 O O O N Bn O (R)-MeCBS O BMS F 6 Bn N O OH O O 0 F F 4 O t-BuCOCl OH F O O O O t-Bu

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IPA F NH2 + OHC OH OH F N

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1.TMSCl,DIPEA 2.TiCl 4 3.BSA

TM SO Ph

OTMS 1.TBAF,BSA

OH

(R)-MeC BS

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

路线一是原研先灵公司在化合物专利中描述的合成方法,此方法难度较大,条件较苛 刻,成本高,以目前市场价格计算终产品的成本在 4—5 万元/kg;而路线二由 2 个相对比 较易得的合成子(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮 (CAS:189028-95-3)和 4-[[(4-氟苯)亚胺]甲基]-苯酚(CAS:3382-63-6)经亲核反应, 烷基化保护,闭环反应,脱烷基化保护等反应得终产品依折麦布;此方法条件温和,避开了 路线一中的氢化反应,收率高,适合工业化生产的要求。因此我们依据路线二来开发路线。

1.1.2 我公司的路线情况

(1)(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮的合成

起始物料 1

中间体 1

(2)3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-(三甲基硅)氧]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基 硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-恶唑烷酮的合成

中间体 1

起始物料 2

中间体 2

(3)依折麦布的合成

中间体 2

依折麦布

济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

 表 1.1 各物料价格及购买厂家 

物料名称 起始物料 1 起始物料 2 (R)---MeCBS BMS,硼烷二甲基硫醚 TMSCl,三甲基氯硅烷 TiCl,四氯化钛 TBAF,氟化四丁基胺 CAS 189028-93-1 3382-63-6 112022-83-0 13292-87-0 75-77-4  87749-50-6 购买厂家

武汉楷伦化学新材料有限公司 武汉楷伦化学新材料有限公司 上海威智医药科技有限公司 上海威智医药科技有限公司

价格 2800 元/kg 950 元/kg 1M,9000 元/L 10M,1800 元/L 45 元/100ml 15

元/500ml 600 元/500ml 20 元/25g

济南华营化工有限公司 济南华营化工有限公司 济南乐奇化工有限公司 济南华营化工有限公司

BSA,双三甲基硅烷基乙酰胺 10416-59-8

1.2 试验情况 我公司已打通此品种合成工艺,目前在优化、稳定工艺中,此品种规格较小,中试规模 在 1kg 左右,所以由小试放大到中试的过程难度不高;我公司开发路线成本在 1.8 万/kg (成本随原辅料价格变动而变动);具体时间安排见附表 1。             

济 济南同路医药科 科技“依折麦布 布”项目计划书 书

第二部 部分    制 制剂 

2.1 原料 料药性质 

【 【药物名称 称】:依折麦 麦布(别名 名:依折替 替米贝) 【 【化学名称 称】:1-(4-氟苯基)-3 3(R)-[3-(4 4-氟苯基)- 3(S)-羟丙 丙基]-4(S)-( (4-羟苯 基)-2-吖丁 丁啶(氮杂环 环丁烷)酮  【 【化学结构 】:



【 【分子式】C C24H21F2NO N 3 【 【分子量】4 409.4 【 【性状】白色 色结晶粉末 末 【 【比旋度】-25.0~-30 0° 【 【熔点】16 3℃ 5 【 【PKa】9.7 【 【BCS 分类】Ⅱ类,低 低溶解性,高 高渗透性 【 【溶解性】易 易溶于乙醇 醇、甲醇、丙 丙酮等有机 机溶剂,几乎 乎不溶于水 水 表 2.1 原料药各 各条件下的稳定 定性试验结果 果 



济南同路医药科技“依折麦布”项目计划书

2.2 原研处方分析 

【药品名称】依折麦布片

【性状】白色素片,长 8.1mm,宽 4.1mm,高 2.4mm,一侧刻有“414”字样 【规格及片重】10mg,每片重约为 100mg 【辅料】:交联羧甲基纤维素钠、一水合乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚维酮、 十二烷基硫酸钠 【生产工艺】 第一步:混合,造粒,干燥;以水为润湿剂的湿法造粒 第二步:整粒 第三部:混合 第四步:压片 第五步:包装

2.3 我公司研发计划 

项目 原料药性质研究 原研片研究 药物原辅料相容性 工艺研究,影响因素实验 实验室规模样品制备 小试放大实验 三批中试实验 研究内容 溶解性,酸碱性,稳定性,粒度,晶型等 全检(含量,含量均匀度,水分,有关物质,溶出曲线等) 考察原辅料相容性(原研处方中所用辅料),着重考察有关物质项 着重考察四条溶出曲线的相似性,考察有关物质,含量,水分等 短期加速试验 设备参数,工艺参数的确定(暂定 3 批,5 万片/批) 三批中试实验(3 批,暂定 10 万片/批) 表 2.2   可能用到的制剂设备(暂定 10 万片中试量)  设备名称  三维混合机 湿法造粒机 压片机 注:研发时间计划见附表  10kg 混合量 10kg

的粒 10 万片 设备大小 

 

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第三部分 分析(CTD 资料) 

3.1 结构确证 

                                               表 3.1   结构确证拟检查项 

检查项  理化常数 高分辨质谱  紫外一可见吸收光谱  比旋度  核磁共振氢谱(1H-NMR) 核磁共振碳谱(13CNMR)  x 射线粉末衍射谱  热重分析(TGA)  示差扫描量热法(DSC)  红外图谱  确定晶型 确定溶程 确定是否含有结晶水 根据振动强弱确定官能团结构 确定性状,溶解性,熔点等 确定分子量 通过是否有 B 吸收带,K 吸收带,是否发生红移,蓝移等确定官能团结构 测定比旋值 根据 H 的化学位移确定 H 的结构类型类型 根据 C 的化学位移确定 C 的结构类型 检查目的 

备注:依折麦布“含 3 个手性中心,在结构确证中要注意手性确认;手性物质结构确认根据指导原则一 般有一,直接法:单晶衍射,但此法单晶不易获得,且尚需证明所得单晶据有普遍性等,故此法只有在 其它特性数据不多的情况下采用;二,间接法:在结合特性数据的前提下,采用比旋度、手性色谱、核 磁共振等方法确证,一般采用此法。 

3.2 杂质分析 

                               表 3.2 印度提瓦公司原料报进口检验报告有关物质部分  杂质名称  去氟依折麦布 A 去氟依折麦布 B 依折麦布环醚 依折麦布甲基酮 3’R,3R,4S 依折麦布异构体 其它未知杂质 总杂(不包含 3’R,3R,4S 异构体)                            表 3.3  依折麦布片进口注册标准中有关物质部分  杂质名称  SCH59566 SCH57871 单杂 其他杂质总量 总杂 限度  ≤0.2%  ≤0.2%  ≤0.2%  ≤0.3%  ≤0.5% 限度  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.15%  ≤0.10%  ≤1.0% 

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注:依折麦布“含 3 个手性中心,应有手性异构体 7 个,根据降解情况文献资料应含降解杂质 5 个,另 外还有其他工艺杂质等,应根据路线情况进行细致的研究。 

3.3 质量标准及资料计划 

表 3.4 依折麦布片进口注册标准  项目  性状  鉴别  检查  方法  目视 高效液相色谱法  限度  白色或类白色 供试品主峰的保留时间应与对照品主 峰的保留时间一致  SCH59566≤0.2% 有关物质 SCH57871≤0.2% 高效液相色谱法,同含量 单杂≤0.2% 其他杂质总量≤0.3% 总杂:≤0.5% 水分 含量均匀度 溶出度 含量测定                                      表 3.5   资料计划    有关物质  非手性杂质 方法 进口注册标准中位等度 HPLC,

经验 证效果不是很好,拟根据其他标准调 整为梯度 HPLC 手性杂质 残留溶剂  含量  含量均匀度  溶出度  气相色谱法 拟采用等度的 HPLC 法 拟采用等度的 HPLC 法,同含量 紫外-可见分光光度法,四条溶出曲线一致 高温,高湿,光照下的 5 天,10 天检样 40℃,75%湿度下加速 6 个月,与原研对比 30℃,65%湿度下长期放置实验,与原研对比 25℃,60%湿度下长期放置实验,与原研对比 手性色谱法 原料  制剂 制剂    备注  水分测定法 高效液相色谱法,同含量 紫外-可见分光光度法 高效液相色谱法 3.0%~7.5% 应符合规定 85% 93.0%~107.0%

质量研究 稳定性试验

影响因素实验  加速试验  中间条件实验  长期放置实验 



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附表 1 原料研发计划表

      

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附表 2 制剂研究时间计划表

   

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附表 3 研发流程计划

费用由 同路负 责

 小试

批次数:20 批 产出:300g 实验地点:同路 费用:5400 元

小试 逐级放大 需原料约 4kg 试验地点:同路 费用:辅料费用不详

费用由 同路负 责

费用由 同路负 责

小试放大 批次数:100g 规模 5 批 250g 规模 6 批 产出:2kg 实验地点:同路 费用预计:3.6 万

小试放大 5 万片*3 批 实验地点: 需原料:约 1.5kg 费用:辅料费用不详

费用由 同路负 责

费用 由?负 责

三批中试 批次数:3 批 产出:3kg 实验地点:指定药厂 费用:5.4 万

三批中试 10 万片*3 批 试验地点: 需原料:3kg 费用:辅料费用不详

费用 由?负 责

范文六:纯燕麦片有那些呢 投稿:薛伵伶

纯燕麦有片那呢?质些量很的好那哈种!谢 悬赏分谢:0- 解决 间:2时0701--41 0:5 就是那种4基不添加任本添何剂加纯的麦燕片泡,水热就以可接直喝,不 的需要的煮,哈望朋希友推一下哈荐:) 谢!! 谢 !问提:者日个温 助理 二-级最佳 案 答)1麦燕布与起源 分麦属于小杂粮,燕要主两有,种一是皮种麦,一燕是裸燕麦种裸。燕成麦熟后不 带壳,称油俗麦即,麦,国莜产的燕麦大分部这是。种皮麦燕成熟 后带,如进壳的澳口燕麦。 在我洲,国燕(麦莜)麦是主的高要作物之一寒,上等杂粮。集为中产坝 于上等寒地区,属禾高科本C(rainmaee),年一生本草物。其植生长期小与 麦大相同致但适,应甚强,性寒耐、旱耐、喜照日。 国我燕麦的原是产地一之古书,中有记载。早《本 草纲》说目:“ 麦燕多为 野,因燕雀所生食故,” 名燕麦在我。国培利栽用历史悠,久各地且有皆分 ,特布别华是北北长城部内外和藏青高、原内古、东蒙北带牧区一半或 牧区栽较多培。在唐书·吐蕃传《》中记了载藏高原一带青巳种植着一 早稞燕种麦也称莜()。麦 )燕麦2营养与保健作的 燕麦用身都浑宝。为是食兼用、药农牧用作两中物的上品,既营为养富丰的粮食作 ,又为良物的饲料好作物其种子含。蛋白为 质1.5%6上,是以米大的 2倍 ;脂肪含8. 5;%超过米、小米、小麦大、梁的高 ~6 倍1释。放 热量的同等与重量猪的、肉羊肉肥等相均居五谷之冠。,含还有富丰的烟 酸和生维素 E,含量其为米大面、的粉 2 倍此外。还有丰含的维生富素 D 、1BB2 和钙、、磷铁、特及殊质亚油酸物。在谷中,只物燕有含有皂麦。 素其秆则秸含有常丰异的富蛋质白脂肪、及消化纤可,优于玉米维与谷秸 ,马、为牛羊、上好的饲料也可作。造原纸。 燕麦中料有一种含很重要的营养物—质——溶可性膳食纤,维它主 存在要于燕麦 皮中麸加工过,程会中有不同程的损失。度 现代学医究认为研燕,麦具有低降血脂和胆固的作醇。美国一用长期位 研究燕麦麸的专麦家指出,固醇过胆高的人吃燕麦食,十品有分益而,且不

1用

担心副作用有每。天用食1 521~05克燕麦麸 皮,续 6—持 周后,胆固7醇 降可 低20,有%胆害醇至固少可少 2减%。5同时,食 用麦燕食还品防癌抗有癌预、防血贫治毛、发落脱作用的其含 糖。量比麦小低 41,比%大麦 1低5.5,是%蛋白、高低糖食量品为,糖尿 病患的者想理品。食 近年来几,发在达国家,麦燕食身价品倍增,已成为最行的、最受欢迎流 的天保然食品健。国我开也对始燕麦食品进开发利用,行加成燕工片麦 、、饼粉、糕干、快餐食品点发、

酵饮料,等投放场市供不应,。求 4燕.麦产品 片纯麦片是燕只有燕(麦括包皮燕和裸燕麦)为麦料原经定一工序成制片的状 品。主要工产序下如去;皮、除、去杂芒蒸、、焙煮炒烘、干、压、 片装包等 。纯麦片在原料燕分上国产麦片燕和澳燕洲麦片 在;工加艺工分即上冲麦 片和快燕燕麦片,快熟燕熟麦要片新重煮开三分约钟再食,而即冲用麦燕 片接用开直水泡冲可就食用以 所。以快熟燕麦片以可加入蛋鸡至甚于加粥在 都里是上的好食。美5 燕麦片选.购方:法 选燕麦择片时要意注每,个包装小每 1或00克 的总中量、碳能化合水物、 可性膳溶食纤以及蛋白质维含。总能量最量好要不超过 530 卡千碳,水 化合含物量不于高60% ,可溶膳性纤维食低于 不 8,蛋白质克量含应在则 01左%右。样的燕麦片这营养损失,小也更衡。 6均燕麦.片荐推食方用法: 《约时报纽的》文提章醒大家速溶燕麦,冲片好后,调最将好杯子在微放 波炉加中热一,下但注温意,度要不让沸它腾 食。用麦片燕的一关键个避是长免时高间煮,以温防止生素被破坏。燕维麦片 的煮间越时,长其养损营失就越大文。章推的荐吃法是生:麦燕片要 煮需20 —30分钟 ;熟麦片燕则要煮 需 5钟;分熟麦片若牛与奶起煮一只 需要 , 3钟分,中间最好拌搅一次 P.。.鄙S人食的是桂用燕格片,麦觉口感味不错很纯正,这个只,是人个意 见,供参仅考

2

范文七:依折麦布片HPLC含量测定方法研究 投稿:潘鏊鏋

今 日健  

201 5年 2月

1 4 第卷2  期

2 7・  

J N II R  JL   N KANG  

Feb ru ar y 2  10 5  V 1o. 1 4  o .N2  

依折麦

布片H P LC含量定 方测法研  究

孙宾娟 

( 河南省安 市中阳院医, 河

安阳 ,45 5 0 0 0 )

 

【摘

】 要 目 的 建:立 适合 依 折 麦布 含 量测定 HP L 的 C 方 。法 方法: 采 用 HP L C法 ,以W at e rs  XT e r ra C  18 4 . 6 (mm ×

 

5 0 mm,1 X5) m 为 I谱 色 ,柱 以0. 0 5m ol / 磷L酸二氢钾 溶 一乙液腈一四氢 呋喃( 6 5 : 5 : 120 为流)动相 检;测波 长 为23 2 nm ,温为柱3  ̄ ( 0 2,流   速为1 . 0L m/ imn , 进行 关相方法学证验 结果 。 :方 学验法证结果表 明 该方,专法性好属 ,依折麦 在 布 61 . 0 96 —2 1 . 4 44  g/m L的度 浓围范内  

峰 其面积 良呈的好性线关系 ,平 均回收为率 9 9 . 38 %。结 论 :本法测定结果方准确 , 精密度高 , 耐用 良好 性,可以作 为依 折布麦的量含 测定

法方。  

【关 键词 】 依折 麦 布

含量测定 HP L C

 混取溶剂 合、空 白料辅溶液、 统适系用性验试溶 液供试和品 溶液 辅

麦布 (折E ze t m ii be ) 默 由公克 和司灵葆雅公先 共 司研同制 第的一  

个被

FD A批 准上市选择性胆 固醇的 吸抑制收[剂1 ] 。 依折 布主麦通过要 

低低 密降 脂蛋 度白胆 醇的固血浆浓度 和阻胆 断醇外固源 性收吸径来 途发 挥作 用 , 主 用于治疗要发原性高 固胆醇症 血 纯合子、族 性高胆家醇固 

血3各0 L   ,注色谱入仪 , 记 图录 。谱结 显果 示, 统适系性用 验溶液试色谱 图

中主峰塔板为 7 6数5 , 1相与保对留 时 间 . 113 色谱的分峰离度为2 . 5 7 , 系统适用 性符合要 求 ; 空白溶剂 空 白辅、料液在主溶位置峰干无峰 。扰  3

. 2线 性 范围 

症、 纯合谷 甾醇血症 、 混合子性脂血症高和心冠病 【 3】, 疗 较效好, 安性全 也较 好 片剂。其主是剂要型, 所 以 研究本依对麦折 布片含 测定量方进行 法了研 ,究 立建了 R P—H P L 含C测定量方 , 法以为便依麦折 片布的续研后究

提供  了可 的分靠方法析。 

取依 折麦布 对品照适 量 取,系列 依折麦布 线溶 液 ,性 含按 测定方量  法测定峰 面积 ,据数见 以进。浓样为度坐横

标 , 依折麦布 峰面为积纵 坐标, 绘

标制准 线曲, 结 果示 显,依折 布在麦1 6 0 .9 6 — 42 1 .4  4咖 的L浓  范围度内其与面积呈线性峰关 ,系线 性方程 y 为=6 9 2 7 4 9 2. x 1+7 6 .3 ,4相 系 关数为 = 0r. 99 99。  

3 _3 准 确度 

1仪 器 试 剂与

1  .1 仪 器

Wa

te r s   e 629 5型 高效液 相色 谱仪,配备 248 9紫 外检 器测 M; et t l e r  

ms 2 0 5 子电平。天 

1 . 2 试剂

 处按量称方取辅 9料 份分,加别入标示 8 量0 %、 1 00 % 、1 2 0的% 依折 

麦布 , 个浓 每各配制度3 份 按, 供品溶试液制方法处理 配 ,含量测照项 定

依折

麦布照 对, 来品源于T eva  A P   i I d nia  L td ,依 麦布折及空片白辅料 

片 , 本由公 司 提 供; 乙 腈 四和氢 呋喃 均 为 色 谱 纯, 源来于 美 国 

S igm 公a 。司 

法方定测, 记录色谱图 , 计算其 收回 , 结率果现 回收率发 9从 9. 0 3 ~ %9 9.   38%, 平均 收率为 回99 . 38% , 说方法 准确明 良度好 。

3   4 进样.精度 

密2

量含定测方 

2法 .1色 谱条件 照高效  相 液色谱 法 以, aW etr s TXe  ̄ a C 18 (4 . 6 m m X   1 5 a0r m 5 ,m )  

精密量对照 品溶液 取3O L , 入液相注谱色仪, 连续 进样6 , 测次  

定峰面积结果显示。, 峰面 的 积R SD为 O . 0 3 % (R SD< 2 . 0 % ) 表,明方法 进的  精密样度 良好。 

3 . 5 复 重 

色性谱 柱, 以0. 50m olF 磷酸二L氢 钾溶液 一乙 一腈四氢呋喃 (6 5 2:5 l : O )  流为动 ; 检相测波为长 2 2 3 n,m 柱温为3 O , 流速为 ℃1. 0 mL m i/n 。  2 . 2 液配溶  制合混溶剂 :乙 腈 水一一 醋冰(酸 60 :40 : 0 . 1  o   白空辅溶液 : 料称取料粉辅约 末40 m g ,置 50 m L 量瓶 , 中供按 试品 

液溶制 配 , 作为 空白辅料溶体 。液 

备制试供 溶液品6 份, 照对溶液品1 份 ,含量测定 按下方法测项定  峰 积面, 果显示结 ,6份 样的品测 结果均定 在9 3 .O 一%1 0 7 . 0之间 % R , S D 为O . 4% (Rs D ≤2 .O % ) ,该 量测定含方法有具良好的 复性重 。

3 . 6 溶 液定稳性 取供试  溶品 液 1, 份分 别 于

O 、2 …  46   、81 2 h 样进 ,测 定峰面积, 结果 

适用性 试统验溶 : 称液 依取麦 折布对 品 照20 6. 5a rg, 1 置0 m L量 

瓶中0 用,O . O mlo l/ L 氢 化氧钠醇溶乙液 10 mL 溶解使 ,密后封 5于5 下加 %热 5 1 i mn ,取 出 ,立 即 0 加.I m ol / L 酸溶液 盐 2 Lm及混 合溶适量 剂,放冷 ,   混用溶合剂 定 容, 匀摇, 作系统适用为试验溶性。液 

峰 积 R面S D 0 .为 60 %, 结 表明果 样品液溶 1 在 2h内稳(定R SD ≤2 . O) %  

。3. 7用耐性验试

 制备

试供 溶液品2 ,份分别改 流动相变 比 、例流 、 柱速温色和谱柱品  牌

,依折麦布对片量进含测行。 定结表明 ,果改 流动相 比变例、 流 速 、柱  温 和谱色 柱牌品 含量 ,化变 不大 , 果结均在9 3 . O一 1%0 7 . O% 之 间, R S D 为1  

3 %. R S(D ≤ 2.O ) %,该 方法耐用 性好良 。

 供 品试溶 液 取: 本 2品 O 片 研细 ,,取粉 末适 量 ( 相 当于依约折 布 

麦1 0 ar g) , 精密 称 定, 置 05 mL 量瓶中 ,加 混合溶 剂 适量 , 超声3 0 a r in ,振 摇 4 5 m in , 用混溶合剂 容 定 ,匀摇 滤, 过, 作为试供溶品液。  照对品液溶 取依:折 麦布对照适量 品 精密称定, 加混,合溶 剂溶 解 

4 讨  取对论照 品 溶在 液2 0 ~ 40 00 nm长波围内进行范全 长波描 扫,结 发现果 

稀释

成度为 浓 0 3.m g / m 的L溶 , 液作为照品对溶液。  

线性 溶液:按对 品照液 的溶制定方 法 制配成 1 60 . 96   /gm l 、 1 1 .8  0 8  /g ln  i 2 1 . 0 2  g/ m 0 、l 22 1 . 3   g/ m2 l 、2 4 1 .44   g m/l 等 系列 依  折麦 布溶 。液  -23 含 量测方法定 照高效  相液 谱色法 精 密,取量统适系 性试验用溶液 、供试 品 液及 溶

最吸收波大 长为 23 2 n ,m且 此波在长 空 白辅 料无下干 扰 ,选 故择2 32 n  m作

依 为麦折 布含的量测波长 检 方。学法证验结表明果 ,该方法 属性专好,  

本法测定方结果 确 准 精,度高密 耐用,性 良 好 ,可用依于折麦 布的含量 

定方法。测  参考文献  [

】邱 1婕恩. 高 效 相 液法 测定依 折 布片 的麦含 量 】Ⅱ. 广州化 工, 2 0 1 2 , 40 ( 16 )  

1 34 1 -3 5

 对

品溶液照各 O3

 L 注,色谱仪入 , 记录色谱图 , 主峰相对 留保时间 为1.  

1 3的 色峰谱主峰的与离度应分大于1 . 5 , 并 外按法标算计含其 。量  

方3 法 学研 究 

3 1. 专 属性 验试

【 2 】 熊祯 新 血脂调节 型 药依折一布麦Ⅱ J中国药新临床与杂志, 20 70, 2 6 :8 6 4 8 —6 6

 

范文八:依折麦布片HPLC含量测定方法研究 投稿:梁搕搖

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依折麦布片HPLC含量测定方法研究

作者:孙宾娟

来源:《今日健康》2015年第02期

【摘 要】 目的:建立适合依折麦布含量测定的HPLC方法。方法:采用HPLC法,以 Waters XTerra C18(4.6mm×150mm,5μm)为色谱柱,以 0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65:25:10)为流动相;检测波长为232nm,柱温为 30℃,流速为 1.0mL/min,进行相关方法学验证。结果:方法学验证结果表明,该方法专属性好,依折麦布在160.96-

241.44μg/mL 的浓度范围内与其峰面积呈良好的线性关系,平均回收率为99.38%。结论:本方法测定结果准确,精密度高,耐用性良好,可以作为依折麦布的含量测定方法。

【关键词】 依折麦布 含量测定 HPLC

依折麦布(Ezetimibe)由默克公司和先灵葆雅公司共同研制的第一个被FDA批准上市的选择性胆固醇吸收抑制剂[1]。依折麦布主要通过降低低密度脂蛋白胆固醇的血浆浓度和阻断胆固醇外源性吸收途径来发挥作用[2],主要用于治疗原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症、混合性高脂血症和冠心病[3],疗效较好,安全性也较好。片剂是其主要剂型,所以本研究对依折麦布片含量测定方法进行了研究,建立了RP-HPLC含量测定方法,以便为依折麦布片的后续研究提供了可靠的分析方法。

1 仪器与试剂

1.1 仪器

Waters e2695型高效液相色谱仪,配备2489紫外检测器;Mettler ms205 电子天平。

1.2 试剂

依折麦布对照品,来源于Teva API india Ltd,依折麦布片及空白辅料片,由本公司提供;乙腈和四氢呋喃均为色谱纯,来源于美国Sigma公司。

2 含量测定方法

2.1 色谱条件

照高效液相色谱法,以Waters XTerra C18(4.6mm×150mm,5μm)为色谱柱,以

0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶25∶10)为流动相;检测波长为 232nm,柱温为 30℃,流速为 1.0mL/min。

2.2 溶液配制

范文九:瑞舒伐他汀依折麦布片产品情况 投稿:蒋針釞

血脂调节药物

【简介】 现有研究认为,“胆固醇理论”即降低胆固醇水平是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键。

目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学结构又可分为他汀类,烟酸类,贝特类,胆酸鳌合剂类,多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少,循证研究也奠定了他汀类药物在冠心病防治中的重要地位,故他汀类药物成为临床常用调脂药物,然而,他汀类药物单用时,并不能使所有冠心病患者的LDL-C降至目标值,随着用药剂量增加,不良反应风险也增加,因此,临床上需要考虑调脂药物联合用药。他汀类与贝特类药物联用时,肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大;而他汀类与烟酸类药物联用,患者的耐受性差,上述联合用药方案难以广泛应用。

胆固醇吸收抑制剂——依折麦布和他汀类有良好的协同作用,且安全性好,成为目前降低胆固醇治疗的常用联合用药方案。

瑞舒伐他汀钙片

【临床应用】

1. 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗(如:运动治疗、减轻体重)仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症(IIa型,包括杂合子家族性高胆固醇血症)或混合型血脂异常症(IIb型)。

2. 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者,作为饮食控制和其它降脂措施(如LDL去除疗法)的辅助治疗,或在这些方法不适用时使用。

3. 用于高三酰甘油血症(国外资料)。

4. 用于减缓高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进程(国外资料)。

【药理】

本品属他汀类药物,其结构上具有一个有极性的磺酰胺甲烷基团

而具有相对较强的亲水性,可使其高选择性被肝细胞摄取而不易进入其他组织细胞。有研究认为,本药抑制HMG-CoA还原酶的效能强于其他他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等)。

【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。同其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样,不良反应出现有随剂量增加而增加的趋势。 常见(1%~10%):头痛、头晕、恶心、便秘、腹痛、肌痛无力等症状; 偶见(0.1%~1%):瘙痒、皮疹、荨麻疹;

罕见(0.01%~0.1%):过敏反应、胰腺炎、肌病和横纹肌溶解、关节痛、黄疸、肝炎;

【安全性】

瑞舒伐他汀能够避免肝细胞色素P450酶广泛代谢,降低药物相互作用。亲水性他汀肝脏选择性高,肌毒性小。

洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主经P450 3A4代谢,瑞伐他汀肝损伤、肌病发生率要低于其他他汀;对肾功能影响目前报道不一;有研究认为瑞舒伐他汀肾毒性高于阿托伐他汀,也有认为与其他他汀相似。总之,瑞舒伐他汀有良好的安全性。

同类竞品(他汀类药物)

国产:辛伐他汀片/咀嚼片/胶囊/分散片/滴丸/干混悬剂、洛伐他汀片/颗粒/胶囊/分散片、阿托伐他汀钙片/胶囊/分散片、氟伐他汀钠胶囊/缓释片、普伐他汀钠片/胶囊、匹伐他汀钙片/分散片。

进口:辛伐他汀片/无润滑剂颗粒、依折麦布辛伐他汀片、阿托伐他汀钙片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、匹伐他汀钙片。

依折麦布片

【简介】

目前有数种此类药物处于研发阶段,依折麦布是唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物,可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者,特别适合作为不能耐受他汀类药物治疗者的替代。应用有他汀类药物与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案,对于有相关适应症患者推荐首先选用。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》(2013版)

【临床应用】

1. 原发性高胆固醇血症

本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性(杂合子家族性或非家族性)高胆固醇血症,可降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、载脂蛋白B(Apo B)。

2. 纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)

本品与他汀类联合应用,可作为其他降脂治疗的辅助疗法(如LDL-C血浆分离置换法),或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

3. 纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症)

本品作为饮食控制以外的辅助治疗,用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。

4. 混合型高脂血症(国外资料)。

【药理】

本品选择性胆固醇抑制药,选择性抑制小肠中胆固醇和相关植物固醇吸收。由于本品对内源性胆固醇无抑制作用,而他汀类药物的作用机制为减少肝脏中胆固醇的合成,故两药联用有协同降低胆固醇的作用。在降低高胆固醇血症患者相关病理指标方面要优于两种药物单独应用。其独特的药理学特性,单药或与他汀类药物联合应用具备良好的安全性和耐受性。

【不良反应】

单独应用本品:

常见:腹痛、腹泻、肠胃气胀、疲倦。

不常见:食欲不振、消化不良、恶心;ALT和/或AST升高、血液CPK升高、γ-谷氨酰基转移酶增加、肝功能检测异常;胸部疼痛、关节疼痛、肌肉痉挛、颈部疼痛、全身疼痛;潮热、高血压;咳嗽。 与他汀类联合应用:

常见:ALT升高、AST升高、头痛、肌痛、乏力、周围性水肿。 不常见:感觉异常、口干、胃炎、瘙痒、皮疹、风疹、背痛;肌性肌无力、肢体疼痛。

与非诺贝特联合用药:

常见的:腹部疼痛。

【安全性】 依折麦布不通过P450酶代谢,因此药物相互作用极为少见,与临床常用降脂药物、心血管治疗药物以及降糖药等没有相互作用。

少数患者服药后出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状、血清肌酸激酶升高、氨基转氨酶升高、血小板减少症等不良反应。尽管如此,大量临床研究表明依折麦布具有良好的耐受性和安全性。

依折麦布与低剂量的他汀类药物联用相当于单独应用高剂量的他汀类药物的疗效,且不会增加不良反应的发生。高剂量他汀类药物增加不良反应的风险,大部分患者不耐受,所以联合用药优于大剂量应用他汀类药物。

范文十:依折麦布片HPLC含量测定方法学研究 投稿:钱腄腅

[摘要] 目的 建立依折麦布含量测定方法。 方法 采用高效液相色谱法,以Agilent SB-C18(5μm,150mm×4.6mm)为色谱柱,以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶25∶10)为流动相;检测波长为232nm,柱温为25℃,流速为1.0mL/min。 结果 含量测定方法学研究表明,该方法专属性好;依折麦布在40.23~402.30μg/mL的浓度范围内与其峰响应值呈良好的线性关系,平均回收率为98.8%(RSD=0.3%)。 结论 本方法测定结果准确,精密度高,耐用性良好,可以作为依折麦布的含量测定方法。

  [关键词] 依折麦布;含量测定;高效液相色谱法

  [中图分类号] R914 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616(2014)12-108-04

  依折麦布(Ezetimibe)是胆固醇吸收抑制剂,主要降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的血浆浓度[1-3],阻断胆固醇外源性吸收途径,适用于治疗原发性高胆固醇血症[4-5],纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷甾醇血症(或植物甾醇血症),疗效较好,安全性也较好[6]。本研究建立了HPLC含量测定方法,为依折麦布的进一步研究提供了可靠的分析方法和理论依据。

  1 试药与仪器

  1.1 试药

  依折麦布对照品,来源于印度TEVA,依折麦布片及空白辅料片,由扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司提供;乙腈(色谱纯)、氢氧化钠(分析纯)、四氢呋喃(色谱纯)、盐酸(分析纯)、冰醋酸(分析纯)、磷酸二氢钾(分析纯)。

  1.2 仪器

  Agilent 1260型高效液相色谱仪,Agilent 1260DAD紫外吸收检测器,XS 205电子天平。

  2 含量测定方法

  2.1 色谱条件

  照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD[7]),以Agilent SB-C18(5μm,150mm×4.6mm)为色谱柱,以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈-四氢呋喃(65∶25∶10)为流动相;检测波长为232nm,柱温为25℃,流速为1.0mL/min。

  2.2 样品配制

  系统适用性试验溶液:称取依折麦布对照品20mg,置100mL两瓶中,加0.01mol/L乙醇制氢氧化钠溶液10mL使溶解,密塞,于55℃加热15min,取出,立即加0.1mol/L盐酸溶液2mL及溶剂[冰醋酸-乙腈-水(0.1∶60∶40),下同]适量,放冷,用溶剂定容,摇匀,作为系统适用性试验溶液[8-9]。

  供试品溶液:取本品20片,研细,取粉末适量(约相当于依折麦布10mg),精密称定,置50mL量瓶中,加溶剂适量,超声30min,振摇45min,用溶剂定容,摇匀,滤过,作为供试品溶液。

  对照品溶液:取依折麦布对照品适量,精密称定,加溶剂溶解并稀释成浓度为0.2mg/mL的溶液,作为对照品溶液。

  2.3 含量测定

  系统适用性试验:照高效液相色谱法[10],精密量取系统适用性试验溶液30μL,注入色谱仪,记录色谱图,主峰相对保留时间为1.13的色谱峰,与主峰的分离度应符合规定。

  样品测定:精密量取供试品溶液及对照品溶液各30μL,注入色谱仪,记录色谱图,按外标法以峰面积计算,即得。

  3 方法学研究

  3.1 专属性试验

  取空白辅料片20片,研细,称取粉末40mg,置50mL量瓶中,按供试品溶液配制,作为空白辅料溶剂;以溶剂[冰醋酸-乙腈-水(0.1∶60∶40)]为空白溶剂;精密量取空白溶剂、空白辅料溶剂及样品配制项下的系统适用性试验溶液、供试品溶液、对照品溶液各30μL,注入色谱仪,记录图谱。结果显示,系统适用性试验溶液的主峰塔板数为7462(>2000),与相对保留时间1.13的色谱峰分离度为2.86(R>1.5),系统适用性符合要求;空白辅料溶液在供试品、对照品溶液的主峰位置无干扰峰,即辅料对含量测定无干扰。

  3.2 线性与范围

  以进样浓度为横坐标,依折麦布峰面积为纵坐标,绘制标准曲线,结果显示,依折麦布在40.23~402.30μg/mL的浓度范围内与其峰响应值呈线性关系,线性方程为Y=72 468.905 69X+151.970 21,相关系数为r=0.99 998。

  3.3 准确度

  结果显示,依折麦布的含量测定加样回收率均在98%~102%,平均回收率为98.8%,RSD为0.3%(RSD≤2.0%)符合要求,说明该方法具有良好的准确度。

  3.4 精密度

  量取2.2项下的对照品溶液30μL,注入色谱仪,连续进样6次,测定峰面积,结果见表3。结果显示,各峰面积的RSD为0.03%(RSD≤2.0%),该含量测定方法的精密度良好。

  3.5 重复性

  3.6 溶液稳定性

  取2.2项下的供试品溶液1份,分别于配样后1h、2h、4h、8h、12h、24h进样,测定峰面积,结果见表5。结果表明样品溶液至少在24h内稳定(RSD≤2.0%)。

  3.7 耐用性试验

  取2.2项下系统适用性试验溶液1份,分别对色谱条件中的流动相比例、流速、柱温、色谱柱品牌进行变动,从主峰的保留时间、塔板数、拖尾因子、分离度来考察该方法的耐用性,结果见表6。

  从表格数据可以看出,改变流动相比例、流速、柱温、色谱柱品牌,系统适用性均符合要求,对含量测定影响不大,该方法耐用性良好。

  4 讨论

  4.1 检测波长的选择

  取对照平溶液在200~400nm波长范围内进行光谱扫描,结果在最大吸收波长为232nm,且在此波长下空白辅料无干扰,故选择232nm作为依折麦布的检测波长。   4.2 溶剂的选择

  依折麦布不溶于水,但可溶于乙腈,在反相体系中,为了避免产生溶剂化效应,经过试验,选择比例为60∶40的乙腈-水溶液,添加0.1%的冰醋酸可以促进依折麦布的溶解,故选择冰醋酸-乙腈-水(0.1∶60∶40)作为溶剂[11-14]。

  4.3 结论

  本方法测定结果准确,精密度高,耐用性良好,可以作为依折麦布的含量测定方法。

  [参考文献]

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  [3] 陈怡粤,杨俊芬,周炯峰,等.依折麦布降低血浆低密度脂蛋白胆固醇的疗效分析[J].华夏医学,2009,22(3):424-426.

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  [8] 吕荣.依折麦布对高脂血症并肝损患者的疗效和安全性观察[J].中国现代医生,2011,49(21):76-79.

  [9] Bays H,Sapres A,Taggart IW.Long-term (48-week)safety of ezetimibe 10mg/day coadministered with simvastatin compared to simvastatin alone in patientq with primm7 hypercholesterolemia[J].Curr Med Res Opin,2008,24(10):2953-2966.

  [10] Masana L,Mata P,Gagne C.L0ng―term safety and,tolerability pro―files andlipid―modifying eficacy of ezetinfibe coadministered with ongoing simvastatin treatment:A multicenter,randomized,double。blind.placebo.controlled,48-Week extension study[J].Clin Ther,2005,27(2):174-184.

  [11] ICH Q2A.Test on Validation of Analytical Procedures.1996.

  [12] ICH Q2B.Validation of Analytical Procedures:Methodology,1996.

  [13] 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则[S]. 2005:3.

  [14] FDA.Guidance for Industry:analytical procedures and methods validation,chemistry,manufacturing, and controls documentation(Draft),2000,8.

  (收稿日期:2014-03-27)

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