免疫抑制剂_范文大全

免疫抑制剂

【范文精选】免疫抑制剂

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【专家解析】免疫抑制剂

【优秀范文】免疫抑制剂

范文一:免疫抑制剂 投稿:龙弿彀

一、糖皮质激素

(一)适应症

1、肾小球疾病

(1)原发性肾小球疾病

①微小病变肾病(MCD)

②局灶节段性肾小球硬化(FSGS)

③膜性肾病(MN)

④膜增生性肾炎(MPGN)

⑤IgA肾病及系膜增殖性肾炎(MsPGN)

⑥新月体肾炎

(2)继发性肾小球疾病

①狼疮性肾炎(LN)

②系统性血管炎(SV):如MPA、WG

③其他:干燥综合征、类风湿性关节炎、紫癜性肾炎等

2、肾小管-间质疾病

包括特发性间质性肾炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征等所致小管间质性肾炎、药物引起的小管间质性肾炎

3、肾移植排异反应的防治

(二)副作用

糖皮质激素的副作用取决于剂量和时间。一般大剂量或长期应用易出现副作用。常见副作用:

1、肾上腺:肾上腺萎缩、库欣综合征;

2、心血管系统:高脂血症、高血压、动脉粥样硬化、血栓形成;

3、中枢神经系统:行为、认知、记忆和精神改变;

4、胃肠道系统:胃肠道出血、胰腺炎、消化道溃疡;

5、免疫系统:免疫力低下、易患感染尤其是重症感染;

6、皮肤:萎缩,伤口愈合延迟,红斑,多毛,口周皮炎,糖皮质激素诱发的痤疮、紫纹和毛细血管扩张等;

7、骨骼肌系统:骨坏死,肌萎缩,骨质疏松症,长骨生长缓慢;

8、眼:白内障、青光眼;

9、肾:水钠潴留、低钾血症;

10、内分泌系统:对内源性垂体-下丘脑轴的抑制导致肾上腺萎缩和肾上腺皮质功能低下,类固醇性糖尿病;

11、生殖系统:青春期延迟,胎儿发育迟缓。性腺机能减退改变。

(三)用法用量

1、口服用药:成人口服剂量一般不超过 1mg/kg 泼尼松(龙)(最大剂量不超过 80mg/d)或甲泼尼龙(美卓乐) 0.8mg/kg?d。建议清晨一次顿服,以最大限度地减少对 HPA的抑制作用。逐步减量,减量时也可采取隔日清晨顿服。

2、静脉用药:严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静脉用药。病情严重时也可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗,剂量 250-1000mg/d×3 天,必要时重复 1-2 个疗程。糖皮质激素冲击治疗应严格掌握指证和剂量,严密观察并及时防治副作用,一般情况下建议剂量为 250-500mg/d。

(四)注意事项

1、有以下情况一般不使用糖皮质激素,包括活动性消化性溃疡,肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血,近期接受胃肠吻合术。

2、有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征,用药过程中密切随访,及时防治副作用,包括严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等),严重的骨质疏松,严重糖尿病,严重高血压,精神病,青光眼,病毒性肝炎。

3、大剂量糖皮质激素静脉冲击治疗时,应控制点滴速度(超过1小

时),同时密切观察患者的心脏情况,心脏病变较重的患者应进行心电监护。应高度警惕胃粘膜损伤,观察患者的消化道症状,定期监测大便潜血。应做好口腔及皮肤护理,关注感染征象。若出现严重精神异常,糖皮质激素应尽快减停,并对症处理。

4、长期应用糖皮质激素治疗的患者应定期作常规实验室检查检查:如:尿常规、饭后2h血糖,血压和体重,胸部X片检查。有溃疡史或明显消化不良的患者应作上消化道X线检查。中断长期治疗的患者也需要作医疗监护。

二、吗替麦考酚酯(MMF)

(一)适应症

1、狼疮性肾炎;如:弥漫增殖型狼疮肾炎(WHO分型IV型)和其他类型(III型和V型)中有活动性病变者,其中合并血管病变如血管炎者效果更好。

2、难治性原发性肾病综合症;

3、IgA肾病;

4、系统性小血管炎;

(二)副作用

1、感染

(1)细菌感染:大剂量MMF治疗过程中可合并各种细菌感染,如肺炎、淋巴结炎、疖肿和丹毒。加用敏感抗生素可以控制感染者可不停用MMF,严重者应将MMF减量或停用。

(2)病毒感染:MMF所致病毒感染多为巨细胞病毒、疱疹病毒等。应加用相应抗病毒治疗。严重者应将MMF减量或停用。

(2)真菌感染:MMF可致念珠菌、曲菌等真菌感染。严重真菌感染时应及时把MMF减量或停药,选择恰当抗真菌治疗。

2、胃肠道症状

3、骨髓抑制:可有WBC减少,<3000/ mm 3时MMF应减半量,待WBC计数恢复后MMF剂量可考虑回到原量;如WBC<2000/ mm 3则应停药。个别可出现贫血,减量后可恢复,但较快出现的严重贫血(如2周内下降达2g/dL)则应及时停药。血小板减少罕见,如血小板下降达6.0万/ mm 3,应及时停药。(三系下降如系系统性红斑狼疮活动所致则无需减药)。

4.、其它:个别病人可以出现一过性ALT升高,如不伴有黄疸可观察并继续用药,多可以在2-4周左右恢复正常。

(三)用法用量

1、成人推荐起始应用剂量为1.0-2.0g/d,每天分两次空腹服用。起始可逐渐加量以增加病人的耐受性。

2、在低蛋白血症、肾功能严重受损或存在明显副作用(消化道、骨髓抑制、感染)时,应适当减少MMF剂量或停用。轻度肝功能不全则不需要调整剂量。

3、狼疮肾炎、系统性小血管炎的治疗分诱导期及维持期治疗。诱导治疗期一般为6个月。但应视具体病人缓解情况决定诱导治疗期长短。维持治疗期一般不少于2年或更长时间。 诱导期应尽可能使病人达到完全缓解。达到缓解后可根据病人具体情况,逐渐减少MMF及激素剂量,进入维持期治疗。诱导期起始MMF剂量见上。激素起始剂量一般为0.8-1.0mg/kg?d,1年后MMF维持剂量一般在0.75-1.0g/d 之间

,而此时激素维持剂量一般不>10mg/d。

4、原发性肾病综合征治疗亦分起始期及维持期治疗。在达到肾病综合征临床缓解后,可根据病人具体情况,逐渐减少MMF及激素剂量,进入维持期治疗。

原发性肾病综合征起始期及维持期治疗时间依据病理类型不同而有区别。

5、IgA肾病:MMF及激素剂量可参照狼疮肾炎、系统性小血管炎治疗。

(四)注意事项

1、用药开始时应每2周监测血常规、肝功能。用药过程中如无副作用出现,应每月定期检查血常规和肝功能。出现轻度异常时应至少每周检查一次,直至恢复正常后再改为每月一次。半年内无副作用可每3个月检查一次。

2、MMF通常与激素合用,在合用时,激素剂量有可能较单用时稍小或减量稍快。

3、MMF不宜与硫唑嘌呤同时合用。但MMF停药后继用硫唑嘌呤是可行的(序贯治疗)。

4、在临床上应尽可能提倡在肾病理诊断指导下合理使用激素及免疫抑制剂。

5、在肾功能损害时,MMF剂量应减少。

三、环孢素A(CsA)

(一)适应症

1、原发性肾病综合征(主要用于难治性肾病综合征或对肾上腺皮质激素有效而副作用较大者。)

2、狼疮性肾炎(Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型狼疮性肾炎患者)

3、肝、肾以及心脏移植的抗排异反应

(二)副作用

1、肾脏不良反应:CsA引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变,导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化等,即使CsA 血清浓度正常也可发生上述改变。CsA 性肾毒性与肾血流量的下降有关,这种功能性的肾毒性通常不会引起永久性的肾损害。急性CsA肾毒性多呈剂量依赖性,CsA减量或停用后可以恢复。慢性CsA肾毒性是CsA治疗的主要不良反应,主要表现为肾内小血管硬化和条索状的间质纤维化。

2、肝脏不良反应:CsA致肝损害的发生率为 5%~10%,多发生在用药头 3 个月内。

3、环孢素相关性高血压:使用CsA过程中 10%~14%患者可发生高血压,原无高血压,用药后血压升高超出正常范围,或是用CsA前,原降压药可控制的血压,使用CsA 后变为不可控制。一般加用降压药或调整降压药剂量后,CsA导致的高血压可控制。

4、其他不良反应:包括胃肠道不适及腹泻,高尿酸血症及痛风,血糖升高(少于 2%),多毛,齿龈增生,震颤,感染等,长期使用有引起肿瘤的报告。

(三)用法用量

1、CsA应从小剂量开始(2mg/kg?d),分每日两次口服,根据患者蛋白尿情况逐渐加量至最大量4mg/ kg?d,不应超过5mg/ kg?d(血药谷浓度100~200ng/ml)。蛋白尿完全缓解后,CsA应缓慢减量(每月减量0.5mg/kg)至最小有效剂量并维持1-2年,若CsA治疗6个月仍未缓解(尿蛋白降低至少50%),需

要考虑换药或加用其他药物。治疗前 Scr 已不正常者,若认为需要使用时,起始治疗剂量应为2.5mg/kg?d或以下。使用 CsA时若 Scr 较基础值升高 30%,则应考虑减量(每次下调 0.5~1mg/kg?d)。

2、应综合考虑使用药物剂量与血药浓度两个参数指导剂量调整,成人 5mg/kg?d,儿童 200mg/m2?d 时,即使血药浓度低,增加 CsA 剂量也会增加毒性。CsA 血药浓度在正常治疗范围内并不能排除发生肾毒性的可能性。

3、使用CsA时,应调整血胆固醇在6.5mmol/L以下,胆固醇水平正常时CsA用量为4~5mg/kg?d;血胆固醇在 7.8mmol/L 时,则很难达到有效组织浓度。

4、CsA 治疗肾病综合征时疗程为 3~6 个月,少数患者可小剂量(≦3mg/kg?d)CsA长期维持,CsA治疗肾病综合征时可有治疗后效应(停药或减量后出现的疗效)。

(四)注意事项

1、由于单用 CsA 治疗后复发率高,临床上常需联合用药。与肾上腺皮质激素或其他免疫抑制剂联合使用,可提高 CsA 的临床疗效。

2、与肾上腺皮质激素联合使用,即使是小剂量(一般泼尼松 0.5mg/kg? d, 成人 30mg/d)也可增加对治疗的敏感性。

3、CsA 也可与其它免疫抑制剂合用,但要减少其它免疫抑制剂的剂量,并严密观察不良反应。

4、CsA 与小剂量他汀类药物合用是安全的。某些药物如红霉素,新一代的二氢吡啶类钙离子拮抗剂等会增加 CsA 浓度。但钙离子拮抗剂虽可使 CsA 浓度升高,不会增加CsA的肾毒性,且可减少CsA的用量。

5、针对难治性患者,尽量采用最小有效剂量并定期监测肝肾功能。

四、来氟米特

(一)适应症

类风湿性关节炎、自身免疫性疾病和器官移植。

(二)副作用

1、胃肠道:腹泻、腹痛、恶心等;

2、肝脏:肝酶上升;

3、其他:口腔溃疡、脱发、皮疹、感染等

(三)用法用量

1、来氟米特的负荷量为50-100mg/d连续3天,维持剂量20~30mg/d,若不良反应不能耐受,可降为10mg/d。

2、老年人和肾功能不全者不需调整剂量。

(四)注意事项

1、用药之初应监测肝功能,以后每4周复查一次,稳定后可延长监测周期。若乙肝表面抗体阳性的患者应定期监测HBV-DNA。严重肝脏损害和明确的乙肝或丙肝血清学指标的患者慎用。

2、对本品及其代谢产物过敏者、孕妇、哺乳期妇女禁用。

3、女性患者准备妊娠,则应连续11天服用考来烯胺,每8小时8g。

五、甲氨蝶呤(MTX)

(一)适应症

适用于类风湿性关节炎和其他自身免疫性疾病和炎症性疾病

(二)副作用

1、胃肠道、皮肤粘膜的一般不良反应常见;如胃炎、腹泻、恶心、呕吐、脱发、粘膜溃疡等

2、肝脏、血液系统和肺可有罕见但严重的不良反应;如转氨酶升高或

者血清白蛋白降低,骨髓抑制,药物相关性肺炎。

(三)用法用量

1、开始口服剂量为7.5mg,以后每周逐渐加量,最高可达每周30mg。

2、由于胃肠道反应不能耐受口服的,也可每周肌肉注射,也可将口服剂量分为两次,间隔12~36h。

3、老年和肾功能不全者应减少剂量,疗效多在治疗第3周至第8周出现。

4、每日应用叶酸1~2mg或每次应用MTX后给予醛氢叶酸2.5~5mg可以部分减少不良反应发生率或减少其严重程度。

(四)注意事项

1、开始治疗前应全面监测血常规、肝肾功能和病毒性肝炎指标,治疗过程中应每4~8周复查一次。治疗前应拍胸片。

2、妊娠和哺乳妇女禁用。

六、环磷酰胺(CTX)

(一)适应症

血管炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肾病综合征等自身免疫性疾病;肿瘤。

(二)副作用

1、胃肠道和血液系统毒性较为常见,如食欲减退、恶心呕吐;骨髓抑制(多在静脉冲击治疗7~14天发生);

2、性腺毒性依赖于累积剂量和年龄的增加,如月经紊乱、无精子或精子减少;

3、有潜在出血性膀胱炎和膀胱肿瘤的危险;

4、免疫抑制,加重或诱发感染;

5、对肝肾功能的影响;

6、脱发、肺纤维化等。

(三)用法用量

1、环磷酰胺应用剂量为1~2mg/ kg? d,分1~2次口服;或一次200mg,隔日静脉注射1次;环磷酰胺静脉冲击剂量0.5~1.0g/m2,累积总剂量≤150mg/kg。

2、肾功能不全患者应减少环磷酰胺用量,GFR在10~50ml/(min?1.73m2)时调整为正常剂量的75%;GFR<10ml(min?1.73m2)时则剂量减半。

3、依赖透析的患者其静脉冲击量为500mg/m2,并建议在用药后12h血液透析。

(四)注意事项

1、凡有骨髓抑制、感染、肝肾功能损害者禁用或禁用;

2、对本品过敏者、妊娠妇女禁用;

3、哺乳期妇女开始用药时必须中止哺乳;

4、需定期监测血常规(用药时每2~4周),若白细胞计数<3.0×10e9/L就应该调整剂量。

5、治疗期间需要每月监测尿常规,停药后则需每3~6个月监测尿常规以除外非肾小球源性血尿;若出现非肾小球源性血尿需进行膀胱镜检查除外膀胱肿瘤。

6、应用静脉冲击的患者应在用药前后静脉水化,同时给予MESNA以预防出血性膀胱炎;口服患者则应每日多饮水。

七、硫唑嘌呤

(一)适应症

类风湿性关节炎、器官移植和部分免疫炎症性疾病。

(二)副作用

1、胃肠道:味觉改变、恶心、呕吐、腹泻和腹痛等;

2、骨髓抑制:三系均可受累,但以白细胞减少更常见,一般在6~10日后出现;

3、感染;

4、肝毒性:如胆汁淤积、肝性紫癜等;

5、过敏多见于男性,多发生于开始治疗的3~3周。

(三)用法用量

1、肾移植

起始剂量:3~5mg/ (kg? d);自身免疫性疾病起始剂量1 mg/ (kg? d),然后每4周增加0.5mg/(kg? d),理想有效剂量为2.5mg/(kg? d)。

2、GFR>50ml(min?1.73m2)者不需要调整剂量;GFR在10~50ml(min?1.73m2)之间则应用正常剂量的75%;GFR<10ml(min?1.73m2)者剂量减半。

(四)注意事项

1、肝功能损害者禁用;禁忌与别嘌醇合用;

2、治疗的头4周应每2周监测血常规和肝功能,以后则每4周监测一次。若白细胞<3.0×10e9/L则应停药。

八、普乐可复(FK506)

(一)适应症

器官抑制、自身免疫性疾病等

(二)副作用

1、胃肠道:食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等;

2、肾毒性:基本所用用药者的肾小球肌酐清除率都有所下降;

3、神经毒性:头痛、震颤、睡眠障碍,但最为严重的是发生脑病导致昏迷;

4、高血压、高血糖、肝损害、感染等。

(三)用法用量

本药实际剂量应由临床判定并辅以FK506血中浓度的监测以调整剂量。口服给药每日剂量分两次服用,最好是空腹或至少进食前1h或进食后2-3h服用达到最大吸收。应该在肝脏移植手术后约6h以及肾脏移植手术24h内开始给药。成人肝脏、肾脏移植者首次免疫抑制剂量分别为0.1-0.2mg/kg/天,肾脏移植患者为0.15-0.3mg/kg/天。儿童则需要成人建议剂量的1.5~2倍。

(四)注意事项

2、FK506的有效治疗浓度的范围较小,应密切监测血浓度对于预防器官排异和防治毒副作用的发生极为重要。

2、肾功能不全患者,不需要调整剂量;但由于其潜在肾毒性,故建议监测肾功能,监测排尿量。

3、本药的血中浓度不因透析而降低。

范文二:免疫抑制剂 投稿:毛宿寀

目前发现的具有免疫抑制作用的药物主要有以下几类:

(一)化学制剂

用于免疫抑制治疗的化学制剂大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。

1.烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。它们的作用主要是破坏DNA的结构,从而阻断其复制,导致细胞死亡,因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后,进入增殖、分化阶段,对烷化剂的作用也较敏感,因此可以达到抑制免疫应答的作用,在烷化剂中,环磷酰胺的毒性较小,应用最广,它对B细胞有很强抑制作用,因此在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同,TS细胞较敏感,TH细胞稍差。目前环磷酰胺主要用于器官移植和自身免疫病的治疗。

不良反应:1、骨髓抑制:白细胞减少最常见,最低值在用药后1~2周,多在2~3周后恢复,对血小板影响较小;

2、胃肠道反应:包括食欲减退、恶心及呕吐,一般停药1~3天即可消失; 泌尿道反应:可致出血性膀胱炎,表现为膀胱刺激症状、少尿、血尿及蛋白尿,系其代谢产物丙烯醛刺激膀胱所致;中毒性膀胱炎是本药特有的毒性反应,但环磷酰胺常规剂量应用时,其发生率较低。

3、影响肝肾功能;剂量过大时可引起心肌病变和肾毒型;

其他反应尚包括头昏、不安、脱发、口腔炎、视力模糊、中毒性肝炎、过敏

性皮炎、皮肤色素沉着、月经紊乱、无精子或精子减少及肺纤维化等。

2.抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物,以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤,主要通过于干扰DNA复制而起作用;后者有氨甲蝶呤等,主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用,因此在器官移植中应用较多。

(二)激素

许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用,对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用,因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中,糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。

不良反应:糖皮质激素在应用生理剂量替代治疗时无明显副反应,不良反应多发生在应用药理剂量时,而且与疗程、剂量、用法及给药途径等有密切关系。

并发感染;水、电解质紊乱;代谢内分泌紊乱;肌肉骨骼障碍;消化道紊乱;皮肤症状;神经精神障碍;糖皮质激素停药综合征。

(三)真菌代谢产物

70年代后期起,陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用,主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。

1.环孢素A(cyclosporinA,CsA) CsA是从真菌培养液中分离出来的一

种只含11个氨基酸的环形多肽。对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱,因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效;也用于自身免疫病的治疗,因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。目前已用人工合成的方法大量生产,取得重大社会、经济效益。CsA可通过多种途径抑制T细胞的功能,其作用机制较复杂,目前已有很多深入的研究,在此不再赘述。

2.FK-506 FK-506是80年代发现的一种大环丙酯抗生素,由土壤真菌产生。与CsA一样,FK-506也可选择性地作用于T细胞,且作用比CsA强10~200倍。FK-506与CsA合用具有明显的协同作用。目前FK-506已在临床器官移植中应用,取得了很好的效果。FK-506的作用机制也较复杂,目前发现它可明显抑制IL-2、IL-3、IFN-γ等细胞因子的产生;抑制IL-2受体的表达。

CsA不良反应:主要是肝、肾损害;高血压、糖耐量异常;病毒感染;神经毒性;胃肠道症状:厌食、恶心、呕吐等;惊厥、多毛症、牙龈增生伴出血、疼痛、四肢感觉异常、手震颤、下肢痛性痉挛、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、血清碱性磷酸酶升高等;罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、血尿等;严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关,防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度,调节本品的全血浓度,使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。

普乐可复 (FK506、他克莫司) :毒副作用与CSA相似;肾毒性和高血糖;震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍、恶心、呕吐等;部分病例可出现腹胀、高血脂,肝功异常及白细胞减少等并发症;偶见中枢神经系

统和感觉异常,消化系统、呼吸系统、心血管系统失调,皮肤异常等。

(四)中药及其有效成分

一些中药具有不同程度的免疫抑制作用。目前我国研究开发的雷公藤多甙是效果较为肯定的免疫抑制剂。实验研究证明,雷公藤多甙能明显抑制小鼠的细胞免疫和体液免疫功能,能延长皮肤、心、肾等移植物的存活时间,在骨髓移植中能降低GVHR的强度;在临床应用治疗肾炎、红斑狼疮、类风湿关节类等都取得明显疗效,且无明显毒副作用,因此是一种有前途的免疫抑制药。雷公藤制剂与其它免疫抑制剂联用可能会有更好的效果。其他一些中药如川芎、当归等也有报道可抑制免疫应答,但剂量关系很大,不同的剂量可有免疫增强和抑制二种作用,故临床应用效果难以肯定。

不良反应:胃肠道反应:恶心、厌食;白细胞减少、血小板减少等;生殖系统损害:月经紊乱、精子活力降低和数量减少等;这些不良作用相对较轻,大多在停药后可能恢复。

范文三:免疫抑制剂的演化 投稿:陶嫴嫵

免疫抑制剂的演化

欣凯公司医学市场部 2010-05-19

美国欣凯公司

概要

• 免疫抑制剂已经历了将近百年发展。百年来,人类 在与病魔作斗争的过程中,一直在苦苦寻觅着疗效 好、使用安全的药物。 • 医学研究者们对免疫抑制药物的不断探索与研究, 新型药物的不断问世,使免疫抑制药物在临床中的 应用占有越来越重要的地位。 • 抑制过度的免疫及炎症反应,恢复内环境平衡, 诱导免疫耐受,成为治疗慢性疾病的思路。

美国欣凯公司

1914年首次介绍免疫抑制剂

• • • 早在1914年Murphy就报道了有机化合物苯可导致免疫抑制。 1943年,德军轰炸意大利巴里港一装有芥子气毒气的美国船,引起大爆炸, 大批水兵出现全血象降低。 Louis Goodman和Alfred Gilman发现芥子气有杀死淋巴组织的效果。揭开了 免疫抑制治疗的序幕。

Gilman,1994年 获得诺贝尔生理或医学奖

德军轰炸意大利巴里港

美国欣凯公司

1948年氮芥

1946年,Goodman以氮芥治疗67名淋巴瘤 白血病患者,疗效较好。 • 1948年,约有150名晚期癌症患者接受过氮 芥化疗。 • 氮芥化疗随后成为一种模式用来发现其它 免疫抑制剂。众多的药物由此得以开发。

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美国欣凯公司

环磷酰胺

• • 环磷酰胺( cyclophosphamide ,CTX) 是较早由氮芥演化来并得到广泛 应用的免疫抑制剂。 副作用明显低于氮芥而得到最广泛的应用,至今仍兴盛不衰,并成为 免疫抑制治疗的金标准药物。

美国欣凯公司

1949年糖皮质激素

• 1949年经过Edward 与Philip 的不懈努力终于发现了肾上 腺皮质激素并阐明了其结构和生物学效应 。 • 1950年Edward 与Philip 获得了诺贝尔生理或医学奖。

Philip ,1950 年诺贝尔生理或医学奖

Edward,1950 年诺贝尔生理或医学奖

美国欣凯公司

1947年开展甲氨蝶呤临床试验

• • • 1945年,美国医生法贝( Sidney Farber )从Lederle实验室工作的 印度人萨巴柔博士取得了叶酸的类似物-氨喋呤(甲氨蝶呤的前 体)。 1947年11月开展了甲氨蝶呤临床试验。服药后癌症好转。 1972年, 甲氨蝶呤得到应用,它是抗代谢药物,对细胞免疫及体液免疫均 具有免疫抑制作用。

美国医生,西德尼法贝(Sidney Farber)

美国欣凯公司

1953年6-巯基嘌呤

• • 1953 年,George Hitchings 与他的助手Gertrude Elion 在研究抗癌药 物的过程中实现了突破,研制成了抗癌新药6-巯基嘌呤。 1988年 , George Hitchings和 Gertrude Elion 获得诺贝尔生理或医 学奖。

Hitchings ,1988年诺贝尔生理或医学奖

Elion ,1988 年诺贝尔生理或医学奖

美国欣凯公司

1962硫唑嘌呤

• 1954年,Murray医生为一对双胞胎实施了肾移植手术, 患者接受了全身照射作为免疫抑制。 • 1962年,M

urray医生首次成功地实施了尸体肾移植,实 现了人体“零件”的更换,同时改用硫唑嘌呤作为免疫抑制 剂,移植肾的存活时间有了突破性的进展。

Murray ,1990年诺贝尔生理或医学奖

接受肾移植的双胞胎

美国欣凯公司

1978年环孢素

• 1978年,瑞士诺华公司的前身“瑞士山德士公司”的科研人员在一种真 菌代谢产物中发现了一种具有强烈的免疫抑制作用的物质,可以有效 治疗移植后的排斥反应——它就是环孢素。 Roy Calne将环孢素用于人体移植手术作为抗排异药物

环孢素的化学机构

Roy Calne教授 美国欣凯公司

1984年FK506

• 1984年,日本藤泽公司在日本大阪筑波地区分离出筑波链 霉菌,通过发酵纯化分离出Tacrolimus成分。 • 1989年,美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心的Thomas Starzl教授将FK506首次在临床试用。

FK506化学结构式

Thomas Starzl教授 美国欣凯公司

1975年雷帕霉素

• 雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土 壤样品中分离的吸水链霉菌所产生的一种亲脂性三烯含氮大环内酯抗 生素类免疫抑制药,是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制 剂。 1999年应用于临床。

雷帕霉素结构式

惠氏雷帕霉素 美国欣凯公司

霉酚酸酯

• 霉酚酸酯由青霉素属真菌产生的具有抗代 谢的霉酚酸半合成物,是由美国Syntex公司 的Nelson合成的。

霉酚酸酯结构式

罗氏骁悉 美国欣凯公司

1991年咪唑立宾

• 咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌的培养 滤液中获得的咪唑类抗生素。 • 1991年12月起在日本临床肾移植中应用。

咪唑立宾结构式 美国欣凯公司

1998年来氟米特

• 1985年,Bartlett博士首次在大鼠佐剂关节炎模型中揭示了来氟米特 的免疫抑制和抗炎作用。 • 1998年9月11日,FDA批准Hoeschst公司生产的来氟米特在美国上 市,适应症为成人活动性类风湿关节炎。 • 2000年,SFDA正式批准苏州长征-欣凯制药有限公司生产的来氟米特 上市,商品名为“爱若华”,适应症为成人类风湿关节炎。 • 2009年,来氟米特治疗狼疮性肾炎的新适应症获得SFDA的批准。 • Williams教授对来氟米特的研究做出了卓越的贡献。

来氟米特

A77 1726

Williams教授

来氟米特 美国欣凯公司

生物制剂概述

• 细胞与分子生物学、基因工程、蛋白质组 学及后蛋白质组学的发展使人类对免疫相 关性疾病的认识从没有像现在这样清晰。 • 20 世纪80 年代以来,干预免疫细胞和免疫 分子以及免疫反应特定过程的药物层出不 穷。

美国欣凯公司

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂

• 10年前肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂的 问世,为多种风湿免疫病的治疗带来了革命 性的突破 。

肿瘤坏死因子-α(TNF-α)拮抗剂 美国欣凯公司

英夫利昔单抗(infliximab)

• • 英夫利昔单抗(infliximab):商品名为Remicade(国产名为类克, 2007年由西安杨森制药公司在中国上市)。 它是肿瘤坏死因子α的人鼠嵌合的(含25%鼠蛋白和75%人蛋白) IgG1k单克隆抗体

美国欣凯公司

依那西普(etanercept)

• • • • 依那西普(etanercept),由惠氏公司原研。 国内生产的依那西普,商品名称益赛普,2005年由上海中信国健药业 有限公司研发上市。 1998年11月2日第一个获得FDA批准用于治疗疼痛性关节疾病。 这是一种人工合成的可溶性肿瘤坏死因子α受体融合蛋白 。

美国欣凯公司

阿达木单抗(adalimumab)

• • 商品名为Humira,由Abbott/CAT公司开发。 2002年获FDA批准用于治疗对一种或多种抗风湿药物治疗疗效欠佳的 中-重度活动性类风湿关节炎。

美国欣凯公司

白介素-1拮抗剂(anakinra)

• 白细胞介素-1受体拮抗剂也叫Kineret,是一种重组的非糖 基化的人IL-1受体拮抗剂,由美国Amgen公司开发。 • 2001年11月14日,Kineret获得美国FDA的批准上市,用 于治疗对一种或多种DMARDs无效的中至重度的活动期成 人类风湿关节炎患者。

美国欣凯公司

CD20单抗

• 抗CD20单克隆抗体(Rituximab,美罗 华)

美国欣凯公司

基因治疗

• 1990年9月14日由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH) 的 Anderson, Blaese 和Rosenberg进行了首例获批的 人体基因治疗方案。 导入抑制类风湿关节炎病理的分子,以期改善症状,减缓关节破坏, 目前导入基因的研究主要集中在抗炎、免疫调节、诱导凋亡、抗滑膜 增生的分子。

美国欣凯公司

RNAi技术

• 根据人肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)基因序列设计小发 卡RNA(short hairpin RNA,shRNA),构建高效真核表达载体,通过 转染人滑膜细胞观察其表达,探讨通过RNA干扰(RNA interference,RNAi)抑制TNF基因表达治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)的可行性。

美国欣凯公司

干细胞技术

• 2006年, 日本京都大学Yamanaka研究小组采用体外基因转染技术, 首 次获得了诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cell, IPS )。 • 在2008年APLAR大会上,Yamanaka将他们研究团队的关于干细胞研究 成果汇报给世界各国专业人士。 • IPS有望修复类风湿关节炎的骨质破坏。

日本京都大学Yamanaka 美国欣凯公司

范文四:免疫抑制剂知识 投稿:吴峿崀

普乐可复

【适应症】

普乐可复适用于治疗肝脏或肾脏移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。 普乐可复适用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应。

【规格】

普乐可复胶囊:5mg/粒;1mg/粒; 0.5mg/粒;

普乐可复针剂:1ml:5mg

【用法用量】

每日服普乐可复两次(早晨和晚上),最好用水送服。建议空腹,或者至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。如必要可将胶囊内容物悬浮于水,经鼻饲管给药。若患者临床状况不能口服,首剂须静脉给药。

【不良反应】

由于患者疾病非常严重,且经常是多药合用,与免疫抑制剂相关的不良反应通常难以确定。有证据表明普乐可复下述的多种不良反应均为可逆性,减量可使其减轻或消失。与静脉给药相比,口服给药的不良反应发生率较低。

常见不良反应有:

1)增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感染性。

2)肾功能异常(血肌酐升高、尿素氮升高、尿量减少)。

3)神经系统症状:震颤,头痛,感觉异常和失眠,上述症状可单独出现或同时出现。

4)高血压,胃肠道症状,脱发,多毛等。

【注意事项】

他克莫司免疫抑制作用比环孢素强100倍,具有活性强、抗排异效果好、患者细菌和病毒感染率低、亲肝性强、不良反应低、高移植存活率等优点,是目前临床疗效最好的免疫抑制剂。使用他克莫司时需注意以下事项:

1. 使用他克莫司前注意:是否已怀孕或准备怀孕;是否母乳喂养;是否对他克莫司和辅助剂成分过敏。

2. 饮食注意:进食可影响药物吸收,有一定的脂肪食物可降低该药的吸收。建议在空腹下口服,在饭前一小时或饭后2-3小时口服,服用他克莫司时饮酒会增加视觉和神经系统不良反应。

3. 患者不可自行改变他克莫司的剂量或停药,任何剂量的调整都应该由您的移植医生进行。

4. 常见副反应及处理:副反应常常为震颤、头痛、失眠、眼部疾患者视线模糊、白内障、恶心、高血糖等。出现副反应立即与医生联系。一般与浓度过高有关,大多数发生在服药一个月以内。一般减药或降低浓度,副作用即缓解或消失。

【禁忌】

妊娠、对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者、对胶囊中其他成份过敏者。

【药物相互作用】

当普乐可复与具有潜在神经毒性的化合物合用时,如阿昔洛韦或更昔洛韦,可能会增强这些药物的神经毒性。

应用普乐可复可能导致高钾血症,或加重原有的高钾血症,应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂(如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通)。

与血浆蛋白结合的相互作用:本品与血浆蛋白广泛结合。因此,应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用(如口服抗凝剂,口服抗糖尿病药等)。

影响特殊器官或身体机能的相互作用:

在使用普乐可复时,疫苗的效能会减弱,应避免使用减毒活疫苗。

与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意,如氨基糖甙、二性霉素B,旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。

普乐可复与含有中等脂肪饮食一起服用会显著降低其生物利用度和口服吸收率。因此,为达到最大口服吸收率,须空腹服用或至少在餐前1小时或餐后2-3小时服用。

吗替麦考酚酯胶囊(骁悉)

【适应症】

预防同种肾移植病人的排斥反应及治疗难治性排斥反应,可与环孢素和肾上腺皮质激素同时应用。

【用法用量】

预防排斥剂量 于移植72小时内开始服用.移植病人服用推荐剂量为1 g,1日2次。口服2 g/日比口服3 g/日安全性更高。

难治性排斥反应 在临床试验中,治疗难治性排斥的推荐剂量为1.5 g/次,2次/日。如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值小于1.3 x 103/mL),应停药或减量。对有严重慢性肾功能损害的病人(肾小球滤过率小于25 mL/分/1.73 m2),应避免超过1 g/次,每日2次的剂量(移植后即刻使用除外)。对这些病人应仔细观察。对移植后肾功能延期恢复的病人不需要作剂量调整。

【不良反应】

服用本药后,主要的不良反应包括 :呕吐、腹泻等胃肠道症状,白细胞减少症,败血症,尿频以及某些类型的感染的发生率增加。偶见血尿酸升高、高血钾、肌痛或嗜睡。

【禁忌症】

对MMF或MPA发生过敏反应的病人不能使用本药。

【注意事项】

服用本药的病人在第一个月每周1次进行全血细胞计数,第二和第三个月每月2次,余下的一年中每月1次,如果发生中性粒细胞减少(中性粒细胞绝对计数小于1.3 x 103/uL)时,应停止或减量使用本药,并对这些病人密切观察。

严重慢性肾功能损害(肾小球滤过率小于25 mL/分/1.73 m2)的病人服用单剂量后,血浆MPA和MPAG的曲线下面积比轻度肾功能损害的病人及健康人高。应避免使用超过1 g/次,每日2次的剂量,并且应对这些病人密切观察。

肾移植后肾功能恢复的病人,平均0-12小时 MPA曲线下面积与正常恢复病人相仿。但MPAG的0-12小时曲线下面积前者比后者高2-3倍。对这些肾功能延迟恢复的病人无须作剂量调整,但应密切观察。 接受免疫抑制疗法的病人常使用联合用药方式。本药作为联合应用免疫抑制药物时,有增加淋巴瘤和其它恶性肿瘤(特别是皮肤瘤)发生的危险。这一危险性与免疫抑制的强度和持续时间关,而不是与某一特定药物有关。免疫系统的过度抑制也可能导致对感染的易感性增加。临床试验中,本药已与以下药物联合应用 :抗淋巴细胞球抗体、环孢素和皮质激素类药物,以预防排斥反应和治疗难治性排斥反应。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

动物实验中发现本药有致胎儿畸形的可能。对大鼠的研究发现MMF可通过乳汁分泌。

【药物相互作用】

不能与硫唑嘌呤同时使用,对这两种药物的同时使用尚未进行试验。

已注意到消胆胺能显著减少MPA线曲下面积。

本药不应与能干扰肠肝再循环的药物同时使用,因这些药物可能会降低本药的药效。

和阿昔洛韦同时服用时,MPAG和阿昔洛韦 的血浆浓度较两种药物单独服用时为高。当肾功损害时,MPAG和阿昔洛韦的血浆浓度都升高。这两种药物竞争性地通过肾小管排出,可能会进一步增加两种药物的浓度。

制酸药物和氢氧化镁以及氢氧化铝 :同时服用制酸剂时,MMF的吸收减少。

消胆胺 :健康人先期服用消胆胺4 g/次,每日3次,4日后给予单剂量MMF 1.5 g,MPA的曲线下面积减少40%。

环孢素A的药物动力学不受MMF的影响。

更昔洛韦 :未观察到MMF和静脉注射更昔洛韦之间有药物动力学的交叉作用。

口服避孕药 :目前尚未发现MMF和口服避孕药1 mg炔诺酮/35 ug炔雌醇之间有相互影响。 磺胺甲基异唑 :对MPA的生物利用度无影响。

其它药物 :给猴子同时服用丙磺舒和MMF,可使血浆MPAG曲线下面积增加3倍。为此,其它经肾小管排出的药物可与MPAG竞争,从而使血浆MPAG或这些药物的浓度升高。

【药物过量】血透不能清除MPA,而当MPA 血浆浓度极高时(>100 ug/mL),能清除小部分MPAG。MPA可通过药物排出增加(如给予消胆胺)而得到清除。

环孢素

适应证:

适用于预防同种异体肾、肝、心、骨髓等器官或组织移植所发生的排斥反应;预防及治疗骨髓移植时发生的移植物抗宿主反应。本品常与肾上腺皮质激素等免疫抑制剂联合应用,以提高疗效;近年来有报道试用于治疗眼色素层炎、重型再生障碍性贫血及难治性自身免疫性血小板减少性紫癜、银屑病、难治性狼疮肾炎等。

用量用法

口服:剂量依病人情况而定,一般器官移植前的首次量为每日每千克体重14~17.5mg,于术前4~12小时1次口服,按此剂量维持到术后1~2周,然后根据肌酐和山地明血药浓度,每周减少5%,直到维持量为每日每千克体重5~10mg止。同时给激素辅助治疗。口服液在服用前一定要用所附的吸管,以牛奶、巧克力或桔子汁等稀释,温度最好为25℃。打开保护盖后,用吸管从容器内吸出所需山地明量(一定要准确),然后放入盛有牛奶、巧克力或桔子汁的玻璃杯中(不可用塑胶杯),药液稀释搅拌后,立即饮用,并再用牛奶等清洗玻璃杯后饮用,确保剂量准确。用过的吸管放回原处前,一定要用清洁干毛巾擦干,不可用水或其他溶液清洗,以免造成山地明药液混浊。 静注法仅用于不能口服的病人,首次静脉注射量应在移植前4~12小时,每日每千克体重5~6mg(相当于口服量的1/3),按此剂量可持续到手术后,直到可以口服山地明为止。使用前应以5%葡萄糖或等渗盐水稀释成1:20至1:100浓度,缓慢地于2~6小时内滴完。

不良反应

1、较常见的有厌食、恶心、呕吐等胃肠道反应,牙龈增生伴出血、疼痛、约1/3 用药者有肾毒性,可出现血清肌酐、尿素氮增高、肾小球滤过率减低等肾功能损害、高血压等。牙龈增生一般可在停药6个月后消失。慢性、进行性肾中毒多于治疗后约12 个月发生。

2、不常见的有惊厥,其原因可能为本品对肾脏毒性及低镁血症有关。此外本品尚可引起氨基转移酶升高、胆汁郁积、高胆红素血症、高血糖、多毛症、手震颤、高尿酸血症伴血小板减少、微血管病性溶血性贫血、四肢感觉异常、下肢痛性痉挛等。此外,有报告本品可促进ADP诱发血小板聚集,增加血栓烷A2的释放和凝血活酶的生成,增强因子Ⅶ的活性,减少前列环素产生,诱发血栓形成。

3、罕见的有过敏反应、胰腺炎、白细胞减少、雷诺综合征、糖尿病、血尿等。(过敏反应一般只发生在经静脉途径给药的患者,表现为面、颈部发红,气喘、呼吸短促等。)严重各种不良反应大多与使用剂量过大有关,防止反应的方法是经常监测本品的血药浓度,调节本品的全血浓度,使能维持在临床能起免疫抑制作用而不致有严重不良反应的范围内。有报道认为如在下次服药前测得的本品全血谷浓度约为100~200ng/ml,则可达上述效应。如发生不良反应,应立即给相应的治疗,并减少本品的用量或停用。

禁忌

1、病毒感染时禁用本品:如水痘、带状疱疹等。

2、对环孢素过敏者禁用。

3、严重肝、肾损害、未控制的高血压、感染及恶性肿瘤者忌用或慎用。

注意事项

1、本品经动物实验证明有增加致癌的危险性。在人类虽也有并发淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤的报告,但尚无导致诱变性的证据。

2、本品可以通过胎盘。应用2~5倍于人类的剂量对鼠、兔胚胎及胎儿可产生毒性,但按人类常规剂量用药,未见到该类动物的胚胎有致死或致畸的发生。

3、下列情况慎用:肝功能不全、高钾血症、感染、肠道吸收不良、肾功能不全、对服本品不耐受等。

4、对诊断的干扰: (1)用本品最初几日,血尿素氮及肌酐可升高,这并不一定表明是肾脏移植的排斥反应; (2)血清丙氨酸氨基转移酶[ALT(SGPT)]、门冬氨酸氨基转移酶[AST (SGOT)]、淀粉酶、碱性磷酸酶、血胆红素可因本品对肝脏的毒性而升高; (3)血清镁浓度可减低,此与本品的肾毒性有关; (4)血清钾、血尿酸可能升高。

5、若本品已引起肾功能不全或有持续负氮平衡,应立即减量或至停用。

6、若发生感染,应立即用抗生素治疗,本品亦应减量或停用。

7、若移植发生排斥,本品剂量应加大。

8、在预防治疗器官或组织移植排斥反应及治疗自身免疫性疾病方面,本品的剂量常因治疗的疾病、个体差异、用本品后的血药浓度不相同而并不完全统一,小儿对本品的清除率较快,故用药剂量可适当加大。

孕妇及哺乳期妇女用药

本品可进入乳汁。对哺乳的婴儿可产生高血压、肾毒性、恶性肿瘤等不良作用的潜在危险性,故用本品期间不宜哺乳

儿童用药

小儿常用量:器官移植初始剂量按体重每日6~11mg/kg,维持量每日2—6mg/kg。

老年患者用药

老年患者因易合并肾功能不全,故应慎用本品。

药物相互作用

1、本品与雌激素、雄激素、西咪替丁、地尔硫卓、红霉素、酮康唑等合用,可增加本品的血浆浓度。因而可能使本品的肝、肾毒性增加。故与上述各药合用时须慎重,应监测患者的肝、肾功能及本品的血药浓度。

2、与吲哚美辛等非甾体消炎镇痛药合用时,可使发生肾功能衰竭的危险性增加。

3、用本品时如输注贮存超过10日的库存血或本品与保钾利尿剂、含高钾的药物等合用,可使血钾增高。

4、与肝酶诱导剂合用:由于会诱导肝微粒体的酶而增加本品的代谢。故须调节本品的剂量。

5、与肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等免疫抑制剂合用。可能会增加引起感染和淋巴增生性疾病的危险性,故应谨慎。

6、与洛伐他汀(降血脂药)合用于心脏移植患者,有可能增加横纹肌溶解和急性肾功能衰竭的危险性。

7、与能引起肾毒性的药合用,可增加对肾脏的毒性。如发生肾功能不全,应减低药品的剂量或停药。

8、与非洛地平联用时,可以使非洛地平的Cmax和AUC升高,但是非洛地平对环孢素的药代动力学影响有限。

范文五:免疫抑制剂概述 投稿:龚軭軮

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免疫抑制剂概述

周宗仪,钟传青,曹广祥,刘爱民1

(鲁南制药集团股份有限公司 临沂 276006;11安徽师范大学生命科学学院 芜湖 241000)

摘要:免疫抑制剂在器官移植和自身免疫系统疾病方面疗效显著,。繁多,作用机制多样。本文对几种主要免疫抑制剂作了较详细的阐述关键词:免疫抑制剂 器官移植 作用机制

中图分类号:R97915 文献标识码:A ()of2yi,ZHONGChuan2qing,CAOGuang2xiang,LIUAi2min1

(Lu′nanGroupLimiteelCompany,Linyi,276005;11CollegeofLifeSciences,AnhuiNormalUniversity,Wuhu,241000)

ABSTRACT:Immunosuppressanthasgoodcurativeeffectonorgantransplantationandselfimmunesystemdisease1Somepatientsdependontheimmunosuppressantinordertolive1Therearevariouskindsofimmunosuppressantsinthemarket1Theiroperationmechanismvaries1Severalprimaryimmunosuppressantswererelatedinthearticle1

KEYWORDS:Immunosuppressant;organtransplantation;operationmechanism

  免疫抑制剂是对免疫有抑制作用的药物,在临床上主要

用于治疗自身免疫性疾病和防止脏器移植排斥。不同的具体药物分别作用于免疫反应及调节的不同环节,自身免疫病患者的免疫系统认己为敌而发生反应,有损于组织和脏器,有害健康,这种免疫反应是有害无益的,所以需要抑制它;器官移植后,机体的免疫系统识别出植入物是异物,会发生程度不同的排斥反应,有损于植入器官,有悖于移植疗法的目的,因此也必须用免疫抑制剂来抑制这种排斥反应。另外当机体处于重症危急状况下,为提高应激能力以渡过难关,需要适当使用某些免疫抑制剂类药物如糖皮质激素类药物等。

目前市场免疫抑制剂种类繁多,主要有以下几种。1 微生物代谢产物类免疫抑制剂

市场上已经出现的微生物代谢产物类免疫抑制剂有环孢菌素A、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、康乐霉素C等。

环孢菌素A是一种亲脂性的只含11种氨基酸的环寡多肽,对T细胞,尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用,而对其它免疫细胞的抑制作用则相对较弱。环孢菌素A可用于器官移植或治疗一些自身免疫疾病如红斑狼疮、类风湿性关节炎、特发性血小板减少性紫癜、溃疡性结肠炎、重症肌无力、慢性肾炎、慢性活动性肝炎和肾病综合症等。国内有许多厂家生产环孢菌素A,如中美华东制药的赛斯平、华北制药的田可、浙江瑞邦的强盛、丽珠环明等,但国内产品只占市场较少份额,大部分市场被诺华制药的新山地明占据。

他克莫司是上世纪80年代由日本藤泽公司研发出的大环内酯类抗生素,由链霉菌产生;效果比环孢菌素强,且和环孢菌素合用具有明显的协同作用。该药物对T细胞具有选择性抑制作用,主要是通过抑制TH细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ,以及抑制IL-2R的表达而发挥其强大的免疫抑制作用。

麦考酚酸酯(MMF)在体内脱酯化后形成具有免疫抑制活性的代谢产物麦考酚酸(MPA),MPA通过抑制鸟嘌呤的合成,选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖,对移植排异和自身免疫性疾病均有显著疗效。临床上已应用于器官移植和自身免疫性疾病,且副作用少,显示了良好的应用前景。MPA还能抑制白介素-3(IL-3)的产生;在超抗原激活的外周血单核细胞中,MPA可抑制多种细胞因子,这些细胞因子在免疫反应中起重要作用;MPA还可抑制白细胞内糖蛋白的合成,如果粘附分子发生改变,后者可能在细胞免疫应答中起重要作用。罗氏的骁悉一直在免疫抑制剂市场中占相当大比重。

西罗莫司是1975年发现的一种亲脂性大环内脂类抗真菌抗生素,由于抗菌活性不高而没有被重视。直到他克莫司发现后,由于西罗莫司结构和他克莫司相似而被重新开发,发现具有比环孢素和他克莫司更强的免疫抑制活性,肾毒性比环孢素和他克莫司低。西罗莫司能抑制抗原和细胞因子(IL-2,IL-4和IL-5)激发的T淋巴细胞的活化与增殖;西罗莫司亦能抑制抗体的产生。

康乐霉素C是我国自主研发的一种强效、低毒的新型免疫抑制剂,其分子量(326)比环孢菌素A(1201)要小得多,便于进行结构改造和全合成。康乐霉素C主要用于临床器官移植、骨髓移植手术来消除排斥反应等。生产康乐霉素C的厂家有河南天方药业等。

另外为了替代硫唑嘌呤,1971年日本参天制药株式会社曾开发出咪唑立宾(MIZ)。咪唑立宾是真菌培养液中的咪唑类核酸物质,在腺苷激酶的作用下成为一磷酸化咪唑立宾,后者通过抑制IMP脱氢酶和GMP合成酶而影响GMP

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合成,从而抑制免疫细胞的淋巴细胞增殖和抗体产生,适于器官移植及自身免疫性疾病,肝毒性和骨髓抑制作用较小。2 中药及其有效成分用于免疫抑制剂

能起到免疫抑制作用的中药种类很多,市场份额仅次于真菌代谢产物,康莱特、参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、当归等均是目前用于免疫抑制的中药类药物。

中药康莱特注射液的原生药是薏苡,康莱特注射液是我国首条应用于中药有效成分萃取的二氧化碳超临界萃取生产线,能直接抑杀癌细胞、还能整体性地提高机体的免疫功能,保护人体正常细胞;肺癌、肝癌、胃癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌等均可用康莱特抑制病情。

参麦注射液、雷公藤多苷、川芎嗪、细胞免疫和体液免疫等作用。、洲金寿制药上海复旦复华药业、;同市惠达药业、、山东长富洁晶药业、四平巨能药业等和兰州佛慈制药、贵州威门药业等。3 化学制剂类免疫抑制剂

化学制剂类免疫抑制剂主要包括氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲喋呤等。其中氮芥和环磷酰胺属于烷化剂,能够破坏细胞DNA结构,从而阻断其复制,导致细胞死亡。目前主要生产厂家有上海华联制药厂、连云港的恒瑞制药厂等。硫唑嘌呤和氨甲喋呤属于抗代谢类药物,硫唑嘌呤是抗代谢药中嘌呤、嘧啶类似物;氨甲喋呤则是抗代谢物中叶酸拮抗剂。两者能够分别干扰DNA复制和蛋白质合成,对淋巴细胞有较强的选择性抑制作用,北京红惠生物制药、台州东东医药、浙江诚意药业等生产硫唑嘌呤;氨甲喋呤的生产厂家有上海捷倍思基因技术有限公司等。环磷酰胺的主要副作用为骨髓抑制,引起白细胞、红细胞减少、贫血,还可引起严重的胃肠道反应,如恶心、呕吐等。由于它的代谢产物从尿中排泄,刺激尿道,可以导致出血性膀胱炎,出现尿急、尿频、血尿等,严重时可发生癌变,还可造成生育力下降。甲氨喋呤和硫唑嘌呤也有上述的副反应,必须在医师指导下合理应用。

中美苏州长征-欣凯制药、安万特等生产的来氟米特是异唑衍生物,能够抑制嘧啶的生物合成,可逆性抑制嘧啶核苷酸从头合成途径中限速酶二氢乳清酸脱氢酶活性,阻断嘧啶核苷酸的合成,从而抑制细胞内DNA和RNA合成;通过抑制中性粒细胞的趋化和表达,减慢粒细胞进入关节和减少局部巨噬细胞的数量,而不影响人粒细胞吞噬作用;抑制抗体产生和分泌,还可直接抑制抗体的分泌。可用于消炎和免疫调节药物如类风湿性关节炎等。4 激素类免疫抑制剂

作为免疫抑制剂的激素类药物主要是糖皮质激素,如甲基强的松龙、强的松、地塞米松、氢化可的松等。糖皮质激素类药物的作用机制是通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节,对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用,适应症为器官移植和皮肤病、过敏性鼻炎、关节痛、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、滑膜炎、急性扭伤、类风湿性关节炎等。目前生产糖皮质激素的厂家主要有天

津天药股份、上海通用药业等。5 基因工程药物中的免疫抑制剂

干扰素是临床上最普遍使用、最为成熟的基因工程产品,其适应症应用范围,用量正日益增长。干扰素的开发,经历了从天然制品到基因重组和蛋白质工程三个阶段,干扰素是由细胞基因控制、在特定诱导剂的作用下产生的一类高活性、多功能细胞因子,具有广谱抗病毒、抗细胞分裂和免疫调节等多种生物活性;α受体结合,触,调节多种生,,抑制细胞增殖,具,α-、α-2a(派罗欣)、α-2a(因特芬)、天津华立达生物的重组人干扰素α-2b(安福隆)等。

在十个未来的重磅炸弹级药物排行第二的CTLA4Ig(Abatacept)是可介导CTLA4Ig基因表达的重组腺病毒相关病毒注射液,为共刺激阻断剂类新药的第一个产品,因刺激免疫反应而导致类风湿关节炎的细胞具有很强抑制作用,并可阻断T细胞活化和前炎症细胞因子释放激发的炎症过程,可竞争性地阻断B7/CD28通路器官移植,该新药由百时美施贵宝研发,预计有很好的市场前景。

基因工程产品中的人源化单克隆抗体有抗Tac单抗/达克力莫(daclizumb)、巴斯力莫等。人源化单克隆抗体能够特异性地作用于激活的T细胞上IL-2受体的α亚单位(Tac/CD25),通过竞争性地与IL-2受体结合,拮抗IL-2与IL-2受体结合介导的T细胞增殖,从而发挥免疫抑制作用,同样作用于IL-2受体;其中罗氏研发的抗Tac单抗/达克力莫(daclizumb)90%为人源化IgG1,10%为鼠源性;Pro2teinDesignLabs研制的巴斯力莫为75%人源性和25%鼠源性的嵌合蛋白。

作为类风湿性关节炎的药物,最成功的当属肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂,如etanercept(Enbrel;安进公司),inflix2imab(Remicade;强生公司)和adalimumab(Humira;雅培公司)。CDP870是PEG化TNF抗体片段,用大肠杆菌进行生产,使其成本降低至其它TNF抑制剂药物的四分之一,是进展迅速的新一代TNF抑制剂。Idec/Genentech/Roche公司的MabThera/Rituxan是另一进展迅速的TNF抑制剂。

另外,还有其它小分子化合物处于早期开发状态,均可用于类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。如Angiotech制药公司的蛋白酶抑制剂Paxceed、惠氏公司的细胞周期抑制剂CCI-779、强生公司的p38MAPK抑制剂SCIO-469以及AtheroGenics公司的TNF反应基因调节剂AGIX-4207等。其它领域如新型细胞因子、血管生成分子、细胞粘附分子和IL-1转化酶抑制剂也有不少小分子化合物正在开发中。

参考文献

[1]程元荣1微生物产生的免疫抑制剂1中国抗生素杂志,1996,

21:24~351

[2]李晓玉1免疫抑制剂的研究综述1药物服务与研究,2005,5

(2):105~1101

[3]王艳芳,王红勤,元新华1免疫抑制剂研究进展1中国药师,

2005,8(5):372~3941

范文六:免疫抑制剂分类 投稿:罗嬗嬘

免疫抑制剂的分类

常用的免疫抑制剂主要有五类:(1)糖皮质激素类,如可的松和强的松;(2)微生物代谢产物,如环孢菌素和藤霉素等;(3)抗代谢物,如硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤等;(4)多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体,如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等;(5)烷化剂类,如环磷酰胺等。

根据合成方法,免疫抑制剂大致可分为:

(1)微生物酵解产物:环孢菌素CsA类、他克莫司Tacrolimus(FK506)、雷帕霉素Rapamycin(RPM)及其衍生物SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等;(2)完全有机合成物:大部分来源于抗肿瘤物,主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、硫唑嘌呤(azathioprine,Aza)、氨甲蝶呤

Leflunomide、breqinar(BQR)等;(3)半合成化合物:RS61443(mycophenolate mofetil,MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG,脱氧精瓜素)等;(4)生物制剂:antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。 根据其发展状况,免疫抑制剂大致可分为:

第一代

以肾上腺皮质激素(包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等,药品有强的松和甲基强的松龙Methyprednisolone、雷公藤多苷片、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞免疫球蛋白ALG)为代表,主要作用为溶解免疫活性细胞,阻断细胞的分化,其特点为非特异性,为广泛的免疫抑制剂,ALG对骨髓没有抑制作用。主要副作用是可引起代谢紊乱、高血糖、高血脂、高血压。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用,但移植界对此尚有争论;

第二代

以环孢素(环孢菌素、环孢菌素A、山地明、赛斯平、环孢多肽A、环孢灵(Cy-A、Cs-A)、新出地明(Neoral)和他克莫司为代表,为细胞因子合成抑制剂,主要作用是阻断免疫活性细胞的白细胞介素 2(IL-2)的效应环节,干扰细胞活化,其以淋巴细胞为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床,其余药物尚处于临床试验阶段,它们主要的副作用是具有肾毒性;

第三代

以雷帕霉素、霉酚酸脂(Mycophenolate Mofetil,MMF)为代表,对PI3K相关相关信号通路进行抑制,从而抑制免疫细胞增殖和扩增,与第二代制剂有协同作用; 第四代

以抗IL-2受体单克隆抗体、FTYZO等为代表,主要作用是针对改变Cytokine蚓,如抑制TH1、增强TH2。

根据其临床应用情况,免疫抑制剂分类为:(1)预防性用药:CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone;(2)治疗/逆转急性排斥反应(救治用药):MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)诱导性用药(因急性肾小管坏死而出现延迟肾功能、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人):ATG或ALG、OKT3或OKT4,Simulect或Zenapax等。

范文七:常用免疫抑制剂 投稿:任錑錒

常用免疫抑制剂

一、激素类药物

主要为甲基强的松龙 (methylprednisolone)和强的松(prednisolone),前者在术后近期及急性排斥时静脉注射,以预防和治疗急性排斥;后者为术后口服维持。

作用机制:对免疫反应的许多环节均有影响,主要是抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理;也阻碍淋巴细胞DNA合成和有丝分裂,破坏淋巴细胞,使外周淋巴细胞数明显减少,并损伤浆细胞,从而抑制细胞免疫反应和体液免疫反应,缓解变态反应对人体的损害。

副作用:骨质疏松、溃疡病、糖尿病、高血压等。

二、细胞毒类药物

1. 硫唑嘌呤,Azathioprine (依木兰,Imuran)

作用机制:主要抑制DNA、RNA和蛋白质合成。对T细胞的抑制较明显,并可抑制两类母细胞,故能抑制细胞免疫和体液免疫反应,但不抑制巨噬细胞的吞噬功能。

副作用:抑制骨髓使白细胞、血小板减少;肝功能损害;感染等。

2. 霉酚酯酸(mycophenolate mofetil, MMF,商品名:骁悉CellCept) 作用机制:特异性抑制T和B淋巴细胞增殖,抑制抗体形成和细胞毒T细胞的分化。

副作用:1)消化道不适:食道炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血。2)血液:中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血。

三、钙调素抑制剂

1. 环孢素(ciclosporin,cyclosporinA)

作用机制:可选择性作用于T淋巴细胞活化初期。辅助性T细胞被活化后可生成增殖因子白细胞介素2(interleukin2,IL-2),环孢素可抑制其生成;但它对抑制性T细胞无影响。它的另一个重要作用是抑制淋巴细胞生成干扰素。

副作用:多毛、震颤、胃肠道不适、齿龈增生以及肝、肾毒性;亦可见乏力、厌食、四肢感觉异常、高血压、闭经及抽搐发作等。

2. 普乐可复(Prograf),又称FK506或他克莫司(tacrolimus)

作用机制:作用机制与环孢素相同,主要是抑制白细胞介素-2的合成,作用于T细胞 ,抑制T细胞活化基因的产生(对-干扰素和白细胞介素-2等淋巴因子的mRNA转录有抑制作用),同时还抑制白细胞介素-2受体的表达,但不影响抑制型T细胞的活化。与环孢素相比,有如下特点:1)免疫作用是环孢素的数十倍到数百倍。2)可减少肝、肾移植受体的急、慢性排斥反应。3)细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低,尤其是本品有较强的亲肝性,对肝移植的功效高100倍,因而大大降低了临床使用剂量,可降低原治疗费用1/3~1/2,同时不良反应也明显降低。

副作用:最常见的不良反应有震颤、思维紊乱、低磷血症、失眠、视力障碍和呕吐等,偶见中枢神经系统和感觉异常,消化系统、呼吸系统、心血管系统失调,皮肤瘙痒等。

四、生物制剂类

1. 抗淋巴细胞球蛋白(ALG)和抗胸腺细胞球蛋白(ATG)

抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyte globulin,ALG)是直接抗淋巴细胞的抗体,现已能用单克隆抗体技术生产,特异性高,安全性好。它可与淋巴细胞结合,在补体的共同作用下,使淋巴细胞裂解。可用于器官移植的排斥反应,多在其他免疫抑制药无效时使用。

抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyte immunoglobulin ,ATG)是用人的胸腺细胞免疫马、兔等动物,抽取致敏动物的血液,经分离纯化而得。其作用及不良反应均同抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。用于预防和治疗器官移植的排异反应,也可用于自身免疫性疾病。

2. 单克隆抗体(OKT3)

OKT3为第一个用于临床的抗T细胞的单克隆抗体。该抗体是针对T细胞上CD3抗原,它可逆转同种异体排斥反应,具有中等强度的免疫抑制效应。但如果在临床多次、反复应用,可能产生如下问题:1)较严重的不良反应,如发热、低血压、头痛、胃肠道反应、肺水肿、高凝血症乃至癫痫发作等。2)由于通常所用的OKT3单抗为鼠源性,因此在临床应用时可能产生抗异种蛋白的过敏反应。

五、新一代单克隆抗体

1. 赛尼哌(Zenapax)

赛尼哌含有的抗Tac单抗是一种重组并人源化的IgGI(G亚型免疫球蛋白)抗TAC抗体。其功能类似于白细胞介素-2受体拮抗剂,与高亲和力的IL-2受体复合物的a亚单位或TAC亚单位高特异性结合,从而抑制 IL-2的结合和生物活性。

副作用:无明显的毒性,最常报告的不良反应为胃肠功能紊乱。

2. 舒莱(Simulect,或BasiliXimab)

舒莱是一种新型的嵌合性人/鼠单克隆抗体,确切的作用机制尚不清楚。它可以特异性地与活化的T淋巴细胞表面的白介素-2受体的a亚单位相结合,对抗排斥反应。国外进行的大量临床试验研究显示,在与其它生物抗排斥药的比较中,舒莱日益呈现出其在肾移植中预防和对抗急性排斥的优越性,展示出良好的前景。

六、其它:雷帕霉素(Rapamycin,RAPA)

雷帕霉素,又名Sirolimus,属大环内酯类抗生素,与FK506的结构相似,但与FK506的免疫抑制机制不同。它通过不同的细胞因子受体阻断信号传导,阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期至S期的进程,和FK506相比,雷帕霉素可阻断T淋巴细胞和B淋巴细胞的钙依赖性和非钙依赖性的信号传导通路。

副作用:头痛、恶心、头晕、鼻出血、关节疼痛。实验室检查异常包括:血小板减少、白细胞减少、血色素降低、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肝酶升高、乳酸脱氢酶升高、低钾、低镁等。

范文八:免疫抑制剂的临床应用评价 投稿:范将將

【摘要】目的探讨免疫抑制剂在临床中的应用。方法总结分析我院应用免疫抑制剂患者的相关资料,进行评价。结果免疫抑制剂在自身免疫系统疾病及器官移植中的应用安全有效,且应用日益增长。结论免疫抑制剂因其特殊的作用机制,在临床上应用越来越广泛,尤其在自身免疫疾病及器官移植中,但是仍存在一些问题尚待解决,使治疗达到规范化。

  【关键词】免疫抑制剂;临床应用;评价

  免疫抑制剂是通过作用于机体的免疫系统功能,影响核酸及蛋白质合成或直接抑制淋巴细胞的一种制剂,大多数免疫抑制剂缺乏选择性和特异性,主要表现为抑制细胞免疫、体液免疫双重作用,还有除了抑制病理免疫反应外也影响正常的免疫功能[1]。随着科学技术的发展,免疫抑制剂的种类日趋增多,因其复杂的作用机制,临床上对于免疫抑制剂的应用缺乏统一的规范化标准,本文就相关资料分析,结合本院的部分病例探讨免疫抑制剂的临床应用,具体如下:

  1免疫抑制剂的种类

  免疫抑制剂在药理上被划分为8类,即中短效的糖皮质激素如泼尼松、甲泼尼松、甲泼松龙等,烷化剂:环磷酰胺、苯丁酸氮芥,抗代谢药:甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巯嘌呤、咪唑立宾核苷酸还原酶或酪氨酸激酶抑制剂:羟基脲、青霉胺、来氟米特,植物药:主要有雷公藤多苷、白芍总苷,钙神经氨基酶抑制剂:环孢菌素、霉酚酸酯(骁悉、MMF);雷帕霉素靶分子抑制剂:西罗莫司、他克莫司、胍立莫司。我院免疫抑制剂使用情况占据前四位的分别为甲泼尼松龙、骁悉、环孢菌素、他克莫司[2]。

  2免疫抑制剂各类药物的作用机制

  免疫抑制剂各类药物的主要作用为免疫抑制作用、抗炎作用,主要作用机制为:抑制细胞免疫和体液免疫,缺乏特异性和选择性;诸如糖皮质激素类,部分免疫抑制剂能非特异性抗炎,抑制免疫炎症反应;作用于正处于增殖状态的免疫细胞效果较为显著,而非增殖状态下的细胞作用欠佳,对于初次免疫应答抑制较为有效;引起不能有效诱导抗原的免疫耐受性,不能根除仅能缓解症状;如激素、环孢素等药物不良反应较多,对机体各个重要脏器均造成不同程度的损伤。

  3免疫抑制剂的临床应用评价

  3.1糖皮质激素因其强大的抗炎及免疫抑制作用,能快速缓解症状,但是存在停药复发及长期用药过程中的诸多不良反应,诸如向心性肥胖、浮肿、满月脸、消化性溃疡、骨质疏松、座疮、感染及视神经损害等。相关报道激素联合其他免疫抑制剂如细胞毒性药物环磷酰胺,能有效增加疗效,减少激素用量减轻诸多副作用。

  3.2烷化剂烷化剂常联合其他药物应用,临床多于糖皮质激素合用达到较佳的疗效,亦可替代抗代谢药物,避免其对肝脏的损害。因其细胞毒性作用,在妊娠哺乳期妇女及放化疗患者中禁止应用,患者合并有肝肾功能不全、感染、骨髓抑制等情况时慎用,定期监测病情变化,注意肝肾功能及血象情况。

  3.3植物药雷公藤多苷等,对于炎性变应性自身免疫性疾病有强而有效的作用,效果痛糖皮质激素相当,但是无激素相关副作用,适用于糖皮质激素耐药及禁忌患者应用;联合激素应用能提高疗效,并降低激素用量。其主要不良反应有生殖系统功能障碍,因此对于未婚未育患者应慎用。

  3.4钙神经氨基酶抑制剂环孢素,其主要的毒性反应是肾脏毒性,表现为肾脏组织弥漫性、条纹性间质纤维化。其毒性反应与药物浓度密切相关,因此临床应用环孢素应严密监测体内血药浓度,避免其毒性反应的产生。诸多研究表明,钙拮抗剂能延降低环孢素的肾脏毒性作用,延缓肾脏病变。霉酚酸酯,能显著抑制淋巴细胞增生,有强大的免疫抑制作用,联合环孢素及糖皮质激素类应用,对器官移植后排斥反应的防治效果显著。

  3.5雷帕霉素靶分子抑制剂主要有西罗莫司、他克莫司、胍立莫司,联合环孢素、糖皮质激素应用,较环孢素、糖皮质激素单独应用明显降低器官移植后排斥反应,疗效显著。其中他克莫司,因其免疫抑制效果较高,且排斥率较低,感染率较低,不良反应较少,有可能作为器官移植术后的首选用药[3]。

  免疫抑制剂在临床上作用,越来越凸显,但是因其作用机制复杂、诸多副作用、部分费用较高等相关问题,临床存在不合理、不规范应用,影响疗效。随着免疫学、循证医学等相关学科的发展,对于免疫抑制剂的研发会逐渐增多,更强的免疫抑制作用、更低的不良反应的新一代免疫抑制剂会出现,临床掌握免疫抑制剂的合理应用,能充分发挥其疗效,减少甚至避免相关不良发应的发生,更好的解决临床上的难题。

  参考文献

  [1]张爱琴,魏国义.免疫抑制剂用于器官移植排斥反应的临床应用评价[J].中国药房,2008,(02):140-142.

  [2]王洋,刑春生,周星,王磊,韩宏光.免疫抑制剂用于角膜移植排斥反应的临床应用评价[J].中国组织工程研究,2012,(31):5853-5860.

  [3]刘文丽,茹仙古丽・买买提,于鲁海.免疫抑制剂在临床的应用[A].中国药学会、江苏省人民政府.2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C].中国药学会、江苏省人民政府,2012:7.

范文九:免疫抑制剂的研究进展 投稿:萧繌繍

免疫抑制剂的研究进展

【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。

【关键词】免疫抑制剂;研究进展

免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。

1 常用免疫抑制剂分类

1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。

1.1.1 糖皮质激素:

此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用 ,包括防止和抑制中介的免疫反应 ,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1]

长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。

1.1.2 烷化剂:

环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而

范文十:肾脏病常用免疫抑制剂2014 投稿:邓倮倯

肾脏病常用免疫抑制剂

莫樱

中山大学附属第一医院儿科

概述

•免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制•免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要方法

•免疫抑制剂定义:通过抑制细胞及体液免疫反应,使组织损伤得以减轻的化学或生物物质,具有免疫抑制作用,抑制机体异常的免疫反应

概述

免疫抑制剂分类:

•糖皮质激素类:泼尼松,甲泼尼龙•细胞毒类:环磷酰胺,苯丁酸氮芥•钙调磷酸酶抑制剂:环孢素A,他克莫司•代谢拮抗剂:硫唑嘌呤,甲氨喋呤,霉酚酸酯

来氟米特,咪唑利宾

•生物抑制剂:抗胸腺免疫球蛋白,单克隆抗T抗体

抗CD20抗体,抗CD25抗体

糖皮质激素

药理作用

•糖皮质激素作用广泛而复杂•随剂量不同而有差异

-生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代谢过程

-超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等药理作用

药理作用-抗炎和免疫抑制作用

对炎症过程的各个阶段几乎均有作用

•抑制IL2等的合成,从而阻止T细胞的活化

•降低毛细血管通透性,促使水肿消退及组织中各种活性物质释放减少

•减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的粘连,抑制趋化因子的产生

•干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。抑制磷脂酶2的作用,使前列腺素和白三烯的合成减少•阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用

不同种类糖皮质激素的特点比较

类别

药物

抗炎强度

糖皮质激素作用

盐皮质激素作用

血浆半衰与受体期(min)亲和力

HPA轴抑制作用

HPA轴抑制时间(d)

短氢化可效的松

泼尼松中

泼尼松龙甲泼尼龙倍他米长松效地塞米

14452525

144520-3020-30

10.80.80.500

9060200180100-300100-300

10052201190710540

14455050

1.25-1.51.25-1.51.25-1.51.25-1.53.252.75

糖皮质激素应用的注意事项

严格掌握适应症详细了解有无禁忌症遵循方案密切观察副作用

••••

糖皮质激素应用的注意事项

•有以下情况一般不使用糖皮质激素-活动性消化性溃疡

-肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血-新近接受胃肠吻合术

糖皮质激素应用的注意事项

•有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握指征,用药过程中密切随访,及时防治副作用

-严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等)-严重的骨质疏松-严重糖尿病-严重高血压

-精神病,青光眼,病毒性肝炎

糖皮质激素应用的注意事项•可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝脏代谢):利福平,苯巴比妥

•肝功能异常的患者可换用甲强龙

•严重水肿时,因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸收,可采用静脉用药

•病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗

甲基强的松龙静脉冲击治疗•极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量•充分发挥其抗炎及免疫抑制效应,强烈地抑制炎症反应细胞核因子的活性,抑制多种炎症介质的释放,使炎症反应得以控制,其作用快速、强大•大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡,减少抗体形成,从而减低免疫复合物的生成

•静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为60~90 min,能最大限度地发挥疗效,而不良反应又相对较少

MP静脉冲击治疗注意事项

•冲击剂量:15-30mg/kg,最大不超过1000mg•冲击时间:1-2小时,约《500mg/h

•需要心电监护、血压监护

•冲击当天不需要口服激素

•有qd×3天;qod×3天

MP静脉冲击治疗副作用

恶心、呕吐

高血压

感染

消化性溃疡

高凝状态

心功能不全••••••

儿童用药注意事项

•采用短效或中效制剂,避免使用长效制剂(如地塞米松)

•口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用•如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生

儿童用药注意事项

•因服用后有抑制免疫系统的作用,使患者更易感染,或掩盖感染,故应特别注意

•对感染(包括结核感染)者,应定期行胸部X线片等相关检查,并同时使用有效抗生素,结核感染需同时抗痨治疗,病毒性感染患者慎用

•儿童计划免疫频繁,激素有免疫抑制作用,可以影响抗体的产生,并有可能使减毒活疫苗发生感染,故应注意

儿童用药注意事项

•全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育,至儿童身材矮小,故应慎用

•长期应用须密切观察不良反应。用药期间应定期检测血压、体重、身高、血糖、血电解质、粪潜血,并进行眼科检查

环磷酰胺

特性

•白色结晶或结晶性粉末,水溶液不稳定,最好现配现用

•体外无活性,进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解,变为活化作用型的磷酰胺氮芥而起作用

•作用机制:与DNA发生交叉联结,抑制DNA的合成,也可干扰RNA的功能,主要作用于细胞分裂周期S期,对其它各期也有影响,属周期非特异性药物

使用方法

•静脉

NIH方案:0.5-1g /m2+NS 100ml 静脉滴注,>1小时,1 次/月×6个月

国内方案:8-12 mg /kg + NS 100ml×2d

每2周1次,累积量<150mg/kg

•口服

环磷酰胺的不良反应与对策

感染

•是环磷酰胺最严重的不良反应

•约1/3病人的死亡与感染有关

•呼吸道、消化道及泌尿系感染多见

•病原体可为细菌、病毒、真菌等

•带状疱疹发生率高于单用激素或其他免疫抑制剂

感染-对策

•环磷酰胺治疗之前,须常规排除结核病等潜在的慢性感染

•治疗中出现发热等感染症状时,作病原学学检查,要积极使用足量、有效的抗生素

•带状疱疹是应用免疫抑制药治疗患者常见的病毒感染。一旦出现,应立即使用阿昔洛韦,静脉输注免疫球蛋白,并将免疫抑制药减量

骨髓抑制

•主要是粒细胞系统受抑制,一次大剂量治疗后3天左右粒细胞开始下降,7-14天降至最低点,21天左右恢复

•几乎不出现红细胞系统受抑制

•仅少数病人出现血小板减少

•与环磷酰胺的剂量有关,也存在病人个体敏感性的差异

骨髓抑制-对策

•白细胞计数3.0-4.0×109/L,CTX剂量减半•白细胞计数低于3.0×109/L,暂时停药•白细胞显著减少的患者(粒细胞计数低于

1.0x109/L,或白细胞低于2.0x109/L)可应用粒细胞集落刺激因子

(狼疮患者禁用-激发狼疮活动)

胃肠道反应-对策

•表现

-上腹胀、食欲下降等,严重者可出现恶心,甚至呕吐

-一般3天内可恢复,少数可持续5天

•对策

-鼓励少食多餐,进食清淡易消化的食物-呕吐严重者可用昂丹司琼等止吐药治疗

肝脏毒性

•机制:环磷酰胺的主要代谢物丙烯醛的肝脏毒性作用

•表现:肝细胞坏死,肝小叶中心充血,并伴随氨基转移酶升高

•对策:监测肝功能

降酶、护肝治疗—还原型谷胱甘肽

甘草酸二铵(甘利欣)

膀胱毒性

•近期可出现出血性膀胱炎,远期出现膀胱纤维化,少数可致膀胱癌

•主要发生于每日口服环磷酰胺或隔日静脉注射环磷酰胺的连续小剂量用药的患者,而较少发生于间隔大剂量环磷酰胺冲击治疗的患者

•机制--药物的代谢产物丙烯醛对膀胱移行上皮的持续性刺激作用

膀胱毒性-对策

•鼓励患儿多饮水

•勤排尿,每2-3 小时让患儿小便1次,让膀胱无储留,以降低药物代谢产物在膀胱内的浓度及持续时间

•大剂量治疗时水化:

≥20ml/kg,1/3-1/2张,总量1/3在冲击前静脉滴入,余2/3量在冲击完后继续滴入

•在补液和饮水同时严密监测液体的出人量•尿路保护剂-美司钠

抗利尿激素分泌不当综合征•作用机理:与其或具有ADH样作用或能促进垂体ADH释放或能提高肾小管及集合管对ADH的敏感性作用有关。导致水潴留、稀释性低钠血症、尿钠排出增多及尿渗透压增高

•临床表现:血清钠在短时间内(<48h)迅速下降至≤120 mmol/L,可发生急性脑水肿,出现恶心、呕吐、神志改变,甚至发生脑疝、中枢性呼吸衰竭

对策

•CTX开始后观察有无呕吐、尿量减少、头痛、嗜睡•患儿有明显的尿少、呕吐,监测急诊生化•尿少:速尿

•低钠:3%氯化钠,静滴

•抽搐:力月西

皮肤、黏膜、毛囊损害

•抑制口腔黏膜的快速增殖,引起口腔炎•药物性皮炎

•脱发

与剂量及个体耐受性有关,停药后可缓解向病人解释,消除其恐惧和担忧心理

必要时可暂时用假发,以解决外貌问题

心脏损害

•基本病理为弥漫性血管炎

•可引起心肌病、心肌梗死、传导阻滞、冠状动脉炎

•大剂量(120~240mg/kg)可导致出血性心肌坏死,心衰

性腺抑制

•男性精子数量和功能降低,女性提早闭经•年龄愈大者,提早闭经的危险性就愈大•严重影响病人的生活质量

性腺抑制-对策

•对病人的病情和可能的预后重新进行评估,权衡治疗的利弊,尽可能用其它不抑制性腺的药物替代环磷酰胺

•为了挽救病人的生命或脏器功能(如狼疮肾炎的肾功能),不可为了保存病人的性功能而舍去其性命

•对于病情相对较轻者,可考虑用其它免疫抑制药(如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等)替代

远期的致癌作用

•主要是膀胱癌和血液系统的肿瘤

•与环磷酰胺累积剂量有一定关系:

-累积剂量<10g,没有远期致癌作用

-累积剂量>30g,致癌的危险性随剂量增加而增加-累积剂量超过100g,致癌的危险性明显增加发生膀胱癌的病人中,环磷酰胺的平均累积剂量是105g

其他

肺纤维化较少见

偶有发热、过敏、视力模糊、幻觉等••

钙调磷酸酶抑制剂

环孢素A,他克莫司(FK506)

CNI作用机制

TCR

PLCSrc, Syk, Adaptors

Ca 2+

CsA/CyP

FK506/KFBPsNFBCalcineurinMEF2NFAT

Cytokine gene transcription

药代动力学

他克莫司的吸收

-主要吸收部位在空肠

-进食可影响该药的吸收,脂肪食物能够降低该药的吸收速度和数量

-空腹服药的平均血药浓度是进食时服药的两倍

药代动力学

他克莫司服药方式

-应在空腹(在进食前1h或进食后2-3h)服药-每日服药两次(早晨和晚上)

-整粒吞服,最好用水送服

-必要可将胶囊内容物悬浮于水

药代动力学

环孢素A(CsA)服药方式

-CsA是亲脂分子,脂溶性食物使CsA血药浓度增加。故胶囊需饭后服用。CsA用牛奶、果汁送服可增加药物吸收

-CsA口服油剂对胃肠有一定的刺激性,需用葡萄糖、牛奶等按1∶10稀释后服用

-同服葡萄汁、脂肪等可增加吸收

药代动力学

代谢

-通过肝脏的细胞色素酶P450(CYP)3A酶代谢-严重肝功能障碍使药物清除率降低,药物半衰期延长,血药浓度增高

-抑制或诱导CYP3A的药物均可影响其代谢

药代动力学

增加血浓度的药物:抑制CYP3A4酶

-抗真菌药:酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑-抗生素:红霉素、克拉霉素、阿齐霉素

氯霉素、黄连素、甲硝唑

-钙离子拮抗剂:地尔硫卓、硝苯地平、尼卡地平-H2受体阻断剂:西米替丁

-五昧子甲素(五酯片)

药代动力学

降低血浓度的药物:CYP3A4酶活性增强-抗癫痫药:苯巴比妥、卡马西平

-抗结核药:利福平

-抗真菌药:卡泊芬净

-糖皮质激素?

药代动力学

减少费用的策略

-减少药物剂量

.使用酮康唑(<5岁25mg/d,>5岁50mg/d) .使用非二氢吡啶类的钙离子通道阻滞剂-增加吸收:

FK506在进食前1h或进食后2-3h服药

CsA饭后服用,用牛奶、果汁送服

血药浓度

血药浓度的监测

-测定服药后12h谷浓度

-口服后第1周开始检测,如在目标谷浓度范围内则每月1次×3次

-长期维持性治疗,尤其肾功能稳定时可延长血药浓度测定间期,每3月1次

-更改药物或病人状况出现变化可能影响血药浓度时即测定

-出现肾功能下降提示有肾毒性应时即测定

血药浓度和剂量

根据有效性(尿蛋白)、肾脏耐受性(血肌酐)和血药浓度调整剂量

-诱导期血药浓度可偏高,缓解期可低

-激素耐药、病理非微小病变者,血药浓度可偏高-频复发或激素依赖者,血药浓度可偏低

-如达到缓解,即使血药浓度偏低,药物可不加量

血药浓度和剂量

监测血药浓度另一目的是防止药物毒性,FK506谷浓度>20μg/L时药物毒性的危险性增加

-血肌酐较基础值增高>30%(即便这种增加在正常范围内)或伴有肾小管功能异常时,将剂量减少25%-50%或停药

当肾功能迅速下降、接受CNI治疗2年以上时应考虑肾活检

CsA副作用

•肾毒性:肾毒性,溶血-尿毒症综合征肝毒性心血管:水钠潴留,高血压,血栓形成等代谢:高尿酸,高钾血症,低镁血症,高胆固醇血症等神经系统:头痛,耳鸣,精神障碍,诱发癫痫等胃肠道:恶心,呕吐,体重下降等多毛口腔:牙龈增生

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